Prevendo a resposta de pacientes com artrite reumatóide ao tratamento com medicamentos biológicos geneticamente modificados e inibidores de Janus (JAK) quinase

A artrite reumatóide (AR) é uma doença crônica que afeta cerca de 1% da população mundial. A AR é caracterizada pela inflamação das articulações da membrana sinovial, que pode levar à destruição das estruturas osteocondrais da articulação e causar uma série de complicações sistêmicas. A AR representa um grave problema médico e social na Federação Russa, com um elevado nível de deficiência.

Recentemente, medicamentos biológicos geneticamente modificados (GIBPs) e inibidores da Janus-quinase (JAK-i) tornaram-se um componente popular no tratamento da AR grave, o que se reflete nas diretrizes clínicas russas e internacionais (1,2). Apesar do uso generalizado destes medicamentos, muitos pacientes não respondem adequadamente à terapia. De acordo com as diretrizes clínicas, a avaliação da eficácia do tratamento na AR é realizada dentro de 3 a 6 meses a partir do início do tratamento (1,2). O tratamento para GIBPs e JAK-i é caro. O custo dos medicamentos sem considerar o custo dos serviços de pessoal médico é, em média, de 700.000 a 1.000.000 rublos por ano. A prescrição da terapia com GIBP e JAK-i a pacientes que não respondem bem aos medicamentos propostos acarreta custos significativos para o sistema nacional de saúde. Assim, é urgente o desenvolvimento de abordagens eficazes para prever a resposta dos pacientes aos medicamentos dos grupos GIBD e JAK-i.

A busca por preditores moleculares de resposta ao tratamento antes da exposição ao medicamento faz parte da medicina personalizada que visa fundamentar as estratégias de tratamento mais eficazes para um determinado paciente em um determinado momento. "Big data" resumindo indicadores clínicos e bioquímicos (metadados) em combinação com resultados proteômicos e metabólicos moleculares são caracterizados por um alto valor diagnóstico e prognóstico e podem fornecer a escolha de uma estratégia de tratamento eficaz para um paciente específico. Até o momento, não existem métodos práticos para prever a resposta ao tratamento com medicamentos dos grupos GIBD e JAK na prática clínica da AR.

No presente estudo, propõe-se desenvolver uma nova abordagem para identificar pacientes com efeitos imunomoduladores insuficientemente expressos de medicamentos dos grupos GIBP e JAK e recomendar sua substituição por um medicamento de outro grupo. Está planejado estudar a resposta dos pacientes à terapia de AR mais utilizada na prática clínica: 1) GIBPs do grupo dos inibidores do fator de necrose tumoral (TNF-i) e 2) inibidores de JAK (JAK-i). Esses grupos de medicamentos diferem em seus mecanismos de ação no sistema imunológico e são caracterizados por diferentes alvos terapêuticos.

Propõe-se a realização de um estudo científico dinâmico das alterações metabolômico-proteômicas em amostras de sangue de pacientes com AR com seguimento de 12 meses. O monitoramento das alterações moleculares será realizado em 7 pontos temporários de coleta de plasma sanguíneo: antes da consulta do tratamento, após 2 semanas e após 1, 3, 6, 9 e 12 meses após a consulta do tratamento. Dois grupos de comparação serão investigados (GIBP do TNF-i e do grupo JAK-i). Cada grupo de comparação incluirá 30 pacientes. O desempenho/não resposta ao tratamento será avaliado pelo índice CDAI (≤10,0). Os pontos de avaliação secundários para a resposta serão:

1. alcançar a remissão da doença de acordo com o índice CDAI (≤2,8);
2. alcançar uma baixa atividade da doença de acordo com o índice DAS28-ESR (≤3,2).
3. obtenção da remissão da doença de acordo com o índice DAS28-ESR (≤2,6).
4. obtenção da melhora mínima clinicamente significativa na função do paciente na vida diária - diminuição do índice HAQ em ≥0,22 pontos.

A novidade proposta do projeto é estudar as bases moleculares do desenvolvimento da resposta em pacientes com AR a drogas imunomoduladoras com diferentes mecanismos de ação, para criar um modelo matemático para escolha de pacientes que respondem à terapia com drogas de um grupo específico usando matemática algoritmos e redes neurais.

Referências

1. Nasonov E.L., Karateev D.E. Artrite reumatoide. No livro: Diretrizes clínicas russas. Reumatologia / Under. Ed. EL Nasonova - M.: GEOTAR-Media, 2020.-- 448 pág. - ISBN 978-5-9704-5398-8, pág. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M., et al. Recomendações EULAR para o tratamento da artrite reumatóide com medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença sintéticos e biológicos: atualização de 2016. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 960-977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.