Vorhersage der Reaktion von Patienten mit rheumatoider Arthritis auf die Behandlung mit gentechnisch veränderten biologischen Arzneimitteln und Janus (JAK)-Kinase-Inhibitoren

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische Erkrankung, von der etwa 1 % der Weltbevölkerung betroffen ist. RA ist durch eine Entzündung der Synovialmembrangelenke gekennzeichnet, die zur Zerstörung der osteochondralen Strukturen des Gelenks führen und eine Reihe systemischer Komplikationen verursachen kann. RA stellt in der Russischen Föderation ein ernstes medizinisches und soziales Problem mit einem hohen Grad an Behinderung dar.

In jüngster Zeit sind gentechnisch veränderte biologische Arzneimittel (GIBPs) und Januskinase-Inhibitoren (JAK-i) zu einem beliebten Bestandteil bei der Behandlung der schweren RA geworden, was sich in russischen und internationalen klinischen Leitlinien widerspiegelt (1,2). Trotz des weit verbreiteten Einsatzes dieser Medikamente sprechen viele Patienten nicht ausreichend auf die Therapie an. Gemäß den klinischen Leitlinien erfolgt die Beurteilung der Behandlungswirksamkeit bei RA innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach Behandlungsbeginn (1,2). Die Behandlung von GIBPs und JAK-i ist teuer. Die Kosten für Medikamente ohne Berücksichtigung der Kosten für medizinische Personaldienstleistungen betragen durchschnittlich 700.000 bis 1.000.000 RUB pro Jahr. Die Verschreibung einer GIBP- und JAK-i-Therapie an Patienten, die nicht gut auf die vorgeschlagenen Medikamente ansprechen, führt zu erheblichen Kosten für das nationale Gesundheitssystem. Daher ist die Entwicklung wirksamer Ansätze zur Vorhersage der Reaktion von Patienten auf Medikamente aus den GIBD- und JAK-i-Gruppen dringend erforderlich.

Die Suche nach molekularen Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung vor der Arzneimittelexposition ist Teil der personalisierten Medizin, die darauf abzielt, die wirksamsten Behandlungsstrategien für einen bestimmten Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt zu ermitteln. „Big Data“, das klinische, biochemische klinische Indikatoren (Metadaten) in Kombination mit molekularen proteomischen und metabolischen Ergebnissen zusammenfasst, zeichnet sich durch einen hohen diagnostischen und prognostischen Wert aus und kann die Wahl einer wirksamen Behandlungsstrategie für einen bestimmten Patienten ermöglichen. Bis heute gibt es keine praktischen Methoden zur Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung mit Arzneimitteln aus den GIBD- und JAK-Gruppen in der klinischen Praxis der RA.

In der vorliegenden Studie wird vorgeschlagen, einen neuen Ansatz zu entwickeln, um Patienten mit unzureichend ausgeprägten immunmodulatorischen Wirkungen von Medikamenten aus den Gruppen GIBP und JAK zu identifizieren und zu empfehlen, sie durch ein Medikament aus einer anderen Gruppe zu ersetzen. Es ist geplant, das Ansprechen von Patienten auf die in der klinischen Praxis am weitesten verbreitete RA-Therapie zu untersuchen: 1) GIBPs aus der Gruppe der Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNF-i) und 2) JAK-Inhibitoren (JAK-i). Diese Arzneimittelgruppen unterscheiden sich in ihren Wirkmechanismen auf das Immunsystem und zeichnen sich durch unterschiedliche therapeutische Ziele aus.

Es wird vorgeschlagen, eine dynamische wissenschaftliche Studie zu metabolomisch-proteomischen Veränderungen in Blutproben von Patienten mit RA mit einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten durchzuführen. Die Überwachung der molekularen Veränderungen erfolgt innerhalb von 7 temporären Punkten der Blutplasmaentnahme: vor dem Behandlungstermin, nach 2 Wochen und 1, 3, 6, 9 und 12 Monate nach dem Behandlungstermin. Es werden zwei Vergleichsgruppen untersucht (GIBP aus der TNF-i- und aus der JAK-i-Gruppe). Jede Vergleichsgruppe umfasst 30 Patienten. Erfolg/Nichtansprechen auf die Behandlung wird anhand des CDAI-Index (≤10,0) bewertet. Sekundäre Bewertungspunkte für die Antwort sind:

1. Erreichen einer Remission der Krankheit gemäß dem CDAI-Index (≤2,8);
2. Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität gemäß DAS28-ESR-Index (≤3,2).
3. Erreichen einer Krankheitsremission gemäß DAS28-ESR-Index (≤2,6).
4. Erreichen der minimalen klinisch signifikanten Verbesserung der Funktion des Patienten im täglichen Leben – eine Abnahme des HAQ-Index um ≥0,22 Punkte.

Die vorgeschlagene Neuheit des Projekts besteht darin, die molekularen Grundlagen der Entwicklung der Reaktion von RA-Patienten auf immunmodulatorische Arzneimittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zu untersuchen, um mithilfe mathematischer Methoden ein mathematisches Modell für die Auswahl von Patienten zu erstellen, die auf eine Therapie mit Arzneimitteln einer bestimmten Gruppe ansprechen Algorithmen und neuronale Netze.

Verweise

1. Nasonov E. L., Karateev D. E. Rheumatoide Arthritis. Im Buch: Russische klinische Leitlinien. Rheumatologie / Unter. Ed. E. L. Nasonova - M.: GEOTAR-Media, 2020.-- 448 S. – ISBN 978-5-9704-5398-8, S. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M., et al. EULAR-Empfehlungen für die Behandlung rheumatoider Arthritis mit synthetischen und biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika: Aktualisierung 2016. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 960- 977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.