Forudsigelse af patienter med reumatoid arthritis reaktion på behandling med gensplejsede biologiske lægemidler og Janus (JAK) kinasehæmmere

Reumatoid arthritis (RA) er en kronisk sygdom, der rammer omkring 1% af verdens befolkning. RA er karakteriseret ved betændelse i ledmembranens led, som kan føre til ødelæggelse af leddets osteochondrale strukturer og forårsage en række systemiske komplikationer. RA repræsenterer et alvorligt medicinsk og socialt problem i Den Russiske Føderation med et højt niveau af handicap.

For nylig er gensplejsede biologiske lægemidler (GIBP'er) og Janus-kinase-hæmmere (JAK-i) blevet en populær komponent i behandlingen af ​​den svære RA, hvilket afspejles i russiske og internationale kliniske retningslinjer (1,2). På trods af den udbredte brug af disse lægemidler, reagerer mange patienter ikke tilstrækkeligt på behandlingen. Ifølge de kliniske retningslinjer foretages vurderingen af ​​behandlingseffektivitet ved RA inden for 3 til 6 måneder fra behandlingsstart (1,2). Behandling for GIBP'er og JAK-i er dyr. Udgifterne til lægemidler uden hensyntagen til omkostningerne til lægepersonale er i gennemsnit RUB 700.000 - 1.000.000 om året. Udskrivning af GIBP- og JAK-i-behandling til patienter, der ikke reagerer godt på de foreslåede lægemidler, medfører betydelige omkostninger for det nationale sundhedsvæsen. Derfor er udviklingen af ​​effektive tilgange til at forudsige patienters respons på lægemidler fra GIBD- og JAK-i-grupperne presserende.

Søgningen efter molekylære prædiktorer for behandlingsrespons før lægemiddeleksponering er en del af personlig medicin, der har til formål at underbygge de mest effektive behandlingsstrategier for en bestemt patient på et givet tidspunkt. "Big data", der opsummerer kliniske, biokemiske kliniske indikatorer (metadata) i kombination med molekylære proteomiske og metaboliske resultater er karakteriseret ved en høj diagnostisk og prognostisk værdi, og kan give valget af effektiv behandlingsstrategi for en bestemt patient. Indtil nu er der ingen praktiske metoder til at forudsige respons på behandling med lægemidler fra GIBD- og JAK-grupperne i den kliniske praksis af RA.

I nærværende undersøgelse foreslås det at udvikle en ny tilgang til at identificere patienter med de utilstrækkeligt udtrykte immunmodulerende virkninger af lægemidler fra GIBP- og JAK-grupperne og anbefale at erstatte dem med et lægemiddel fra en anden gruppe. Det er planlagt at undersøge patienternes respons på den mest udbredte RA-behandling i klinisk praksis: 1) GIBP'er fra gruppen af ​​tumornekrosefaktorhæmmere (TNF-i) og 2) JAK-hæmmere (JAK-i). Disse grupper af lægemidler adskiller sig i deres virkningsmekanismer på immunsystemet og er karakteriseret ved forskellige terapeutiske mål.

Det foreslås at udføre en dynamisk videnskabelig undersøgelse af metabolomiske-proteomiske ændringer i blodprøver fra patienter med RA med en opfølgningsperiode på 12 måneder. Overvågning af de molekylære ændringer vil blive udført inden for 7 midlertidige punkter efter blodplasmaprøvetagning: før udnævnelsen af ​​behandlingen, efter 2 uger og efter 1, 3, 6, 9 og 12 måneder efter udnævnelsen af ​​behandlingen. To sammenligningsgrupper vil blive undersøgt (GIBP fra TNF-i og fra JAK-i gruppen). Hver sammenligningsgruppe vil omfatte 30 patienter. Præstation/ikke-respons på behandlingen vil blive vurderet ved hjælp af CDAI-indekset (≤10,0). Sekundære evalueringspunkter for besvarelsen vil være:

1. opnåelse af remission af sygdommen i henhold til CDAI-indekset (≤2,8);
2. opnåelse af en lav sygdomsaktivitet i henhold til DAS28-ESR-indekset (≤3,2).
3. opnåelse af sygdomsremission i henhold til DAS28-ESR-indekset (≤2,6).
4. opnåelse af den mindste klinisk signifikante forbedring af patientens funktion i dagligdagen - et fald i HAQ-indekset med ≥0,22 point.

Den foreslåede nyhed i projektet er at studere det molekylære grundlag for udviklingen af ​​respons hos RA-patienter på immunmodulerende lægemidler med forskellige virkningsmekanismer, for at skabe en matematisk model til at vælge patienter, der reagerer på terapi med lægemidler fra en specifik gruppe ved hjælp af matematiske algoritmer og neurale netværk.

Referencer

1. Nasonov E.L., Karateev D.E. Rheumatoid arthritis. I bogen: Russiske kliniske retningslinjer. Reumatologi / Under. Ed. E. L. Nasonova - M .: GEOTAR-Media, 2020 .-- 448 s. - ISBN 978-5-9704-5398-8, s. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M., et al. EULAR-anbefalinger til håndtering af leddegigt med syntetiske og biologiske sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler: 2016-opdatering. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (6): 960- 977.doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.