Прогнозирование ответа пациентов с ревматоидным артритом на лечение генно-инженерными биологическими препаратами и ингибиторами киназы Янус (JAK)

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое заболевание, которым страдает около 1% населения земного шара. РА характеризуется воспалением синовиальной оболочки сустава, что может привести к разрушению костно-хрящевых структур сустава и вызвать ряд системных осложнений. РА представляет собой серьезную медико-социальную проблему в Российской Федерации с высоким уровнем инвалидности.

В последнее время популярным компонентом лечения тяжелого РА стали генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и ингибиторы Янус-киназы (JAK-i), что отражено в российских и международных клинических рекомендациях (1,2). Несмотря на широкое применение этих препаратов, многие пациенты не отвечают на терапию должным образом. Согласно клиническим рекомендациям оценка эффективности лечения при РА проводится в сроки от 3 до 6 мес от начала лечения (1,2). Лечение ГИБП и JAK-i стоит дорого. Стоимость препаратов без учета стоимости услуг медицинского персонала составляет в среднем 700 000 – 1 000 000 руб. в год. Назначение ГИБП и JAK-i терапии пациентам, плохо реагирующим на предлагаемые препараты, приводит к значительным затратам для национальной системы здравоохранения. Таким образом, разработка эффективных подходов к прогнозированию ответа пациентов на препараты групп ГИБД и JAK-i является актуальной.

Поиск молекулярных предикторов ответа на лечение до воздействия препарата является частью персонализированной медицины, призванной обосновать наиболее эффективные стратегии лечения конкретного пациента в данный момент времени. «Большие данные», суммирующие клинические, биохимические клинические показатели (метаданные) в сочетании с молекулярно-протеомными и метаболическими результатами, характеризуются высокой диагностической и прогностической ценностью и могут обеспечить выбор эффективной стратегии лечения конкретного пациента. До настоящего времени в клинической практике РА отсутствуют практические методы прогнозирования ответа на лечение препаратами групп ГИБД и JAK.

В настоящем исследовании предлагается разработать новый подход для выявления пациентов с недостаточно выраженным иммуномодулирующим действием препаратов групп ГИБП и ЮАК и рекомендовать замену их препаратом другой группы. Планируется изучить реакцию больных на наиболее широко используемые в клинической практике терапии РА: 1) ГИБП из группы ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО-i) и 2) ингибиторы JAK (JAK-i). Эти группы препаратов различаются механизмами действия на иммунную систему и характеризуются разными терапевтическими мишенями.

Предлагается провести динамическое научное исследование метаболомно-протеомных изменений в образцах крови больных РА со сроком наблюдения 12 мес. Мониторинг молекулярных изменений будет осуществляться в пределах 7 временных точек забора плазмы крови: до назначения лечения, через 2 недели, а также через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после назначения лечения. Будут исследованы две группы сравнения (GIBP из группы TNF-i и из группы JAK-i). В каждую группу сравнения войдут 30 пациентов. Достижение/отсутствие ответа на лечение будет оцениваться с использованием индекса CDAI (<10,0). Вторичными оценочными баллами за ответ будут:

1. достижение ремиссии заболевания по индексу CDAI (<2,8);
2. достижение низкой активности заболевания по индексу DAS28-ESR (<3,2).
3. достижение ремиссии заболевания по индексу DAS28-СОЭ (<2,6).
4. достижение минимального клинически значимого улучшения функции пациента в повседневной жизни – снижение индекса HAQ на ≥0,22 балла.

Предлагаемая новизна проекта заключается в изучении молекулярных основ развития ответа у больных РА на иммуномодулирующие препараты с различным механизмом действия, создании математической модели выбора пациентов, отвечающих на терапию препаратами конкретной группы, с использованием математических методов. алгоритмы и нейронные сети.

Рекомендации

1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е. Ревматоидный артрит. В кн.: Российские клинические рекомендации. Ревматология / Под. Эд. Е. Л. Насонова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.-- 448 стр. - ISBN 978-5-9704-5398-8, с. 17-57.
2. Г. Хацидионисиу К., Дугадос М. и др. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита синтетическими и биологическими противоревматическими препаратами, модифицирующими заболевание: обновление 2016 г. Энн Реум Дис. 2017 год; 76 (6): 960-977.doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715.