Prédire la réponse des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde à un traitement avec des médicaments biologiques génétiquement modifiés et des inhibiteurs de Janus (JAK) kinase

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie chronique qui touche environ 1 % de la population mondiale. La PR se caractérise par une inflammation des articulations de la membrane synoviale, qui peut entraîner la destruction des structures ostéochondrales de l'articulation et entraîner un certain nombre de complications systémiques. La PR représente un grave problème médical et social dans la Fédération de Russie, avec un niveau élevé de handicap.

Récemment, les médicaments biologiques génétiquement modifiés (GIBP) et les inhibiteurs de la Janus-kinase (JAK-i) sont devenus un composant populaire dans le traitement de la PR sévère, ce qui se reflète dans les directives cliniques russes et internationales (1,2). Malgré l’utilisation répandue de ces médicaments, de nombreux patients ne répondent pas adéquatement au traitement. Selon les directives cliniques, l'évaluation de l'efficacité du traitement est réalisée dans la PR dans un délai de 3 à 6 mois après le début du traitement (1,2). Le traitement des GIBP et JAK-i est coûteux. Le coût des médicaments, sans tenir compte du coût des services du personnel médical, est en moyenne de 700 000 à 1 000 000 RUB par an. La prescription du traitement GIBP et JAK-i aux patients qui ne répondent pas bien aux médicaments proposés entraîne des coûts importants pour le système de santé national. Ainsi, le développement d’approches efficaces pour prédire la réponse des patients aux médicaments des groupes GIBD et JAK-i est urgent.

La recherche de prédicteurs moléculaires de la réponse au traitement avant l'exposition au médicament fait partie de la médecine personnalisée visant à justifier les stratégies de traitement les plus efficaces pour un patient particulier à un moment donné. Les « Big data » résumant les indicateurs cliniques et biochimiques (métadonnées) en combinaison avec les résultats protéomiques et métaboliques moléculaires se caractérisent par une valeur diagnostique et pronostique élevée et peuvent permettre le choix d'une stratégie de traitement efficace pour un patient particulier. À ce jour, il n’existe aucune méthode pratique permettant de prédire la réponse au traitement par des médicaments des groupes GIBD et JAK dans la pratique clinique de la PR.

Dans la présente étude, il est proposé de développer une nouvelle approche pour identifier les patients présentant des effets immunomodulateurs insuffisamment exprimés des médicaments des groupes GIBP et JAK et de recommander de les remplacer par un médicament d'un autre groupe. Il est prévu d'étudier la réponse des patients au traitement de la PR le plus utilisé en pratique clinique : 1) GIBP du groupe des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF-i) et 2) inhibiteurs de JAK (JAK-i). Ces groupes de médicaments diffèrent par leurs mécanismes d’action sur le système immunitaire et se caractérisent par des cibles thérapeutiques différentes.

Il est proposé de réaliser une étude scientifique dynamique des changements métabolomiques-protéomiques dans des échantillons de sang provenant de patients atteints de PR avec une période de suivi de 12 mois. La surveillance des modifications moléculaires sera effectuée dans les 7 points temporaires de prélèvement de plasma sanguin : avant la nomination du traitement, après 2 semaines et après 1, 3, 6, 9 et 12 mois après la nomination du traitement. Deux groupes de comparaison seront étudiés (GIBP du TNF-i et du groupe JAK-i). Chaque groupe de comparaison comprendra 30 patients. La réussite/non-réponse au traitement sera évaluée à l'aide de l'indice CDAI (≤ 10,0). Les points d'évaluation secondaires de la réponse seront :

1. obtenir une rémission de la maladie selon l'indice CDAI (≤2,8) ;
2. atteindre une faible activité de la maladie selon l'indice DAS28-ESR (≤3,2).
3. réalisation d'une rémission de la maladie selon l'indice DAS28-ESR (≤2,6).
4. réalisation de l'amélioration minimale cliniquement significative de la fonction du patient dans la vie quotidienne - une diminution de l'indice HAQ de ≥0,22 points.

La nouveauté proposée du projet est d'étudier les bases moléculaires du développement de la réponse chez les patients atteints de PR à des médicaments immunomodulateurs avec différents mécanismes d'action, de créer un modèle mathématique pour choisir les patients qui répondent à un traitement avec des médicaments d'un groupe spécifique en utilisant des méthodes mathématiques. algorithmes et réseaux de neurones.

Les références

1. Nasonov E.L., Karateev D.E. Polyarthrite rhumatoïde. Dans le livre : Directives cliniques russes. Rhumatologie / Sous. Éd. E. L. Nasonova - M. : GEOTAR-Media, 2020.-- 448 p. - ISBN978-5-9704-5398-8, p. 17-57.
2. G. Chatzidionysiou K., Dougados M., et al. Recommandations EULAR pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde avec des médicaments antirhumatismaux de fond synthétiques et biologiques : mise à jour 2016. Ann Rheum Dis. 2017 ; 76 (6) : 960-977.doi : 10.1136 / annrheumdis-2016-210715.