En ny intervensjon for å forbedre funksjon hos veteraner med angst og depresjon

Bakgrunn: Angst- og depresjonslidelser kan være svært invalidiserende og resultere i betydelig funksjonshemming. Disse lidelsene er ekstremt vanlige, og forekommer i hastigheter som overstiger andre vanlige medisinske sykdommer som hypertensjon, diabetes eller astma. Videre oppstår ofte angst- og depresjonslidelser samtidig (mer regel enn unntak), og det å ha en diagnose øker risikoen for å ha den andre betydelig. De kliniske fordelene med en intervensjon som lindrer både angst og depresjonsrelaterte funksjonshemminger og kliniske symptomer kan være kritisk viktige, ettersom sjansene for fullføring av veteran-selvmord øker betydelig når depresjon oppstår sammen med angstlidelser. Omfattende prekliniske og kliniske data (fra etterforskergruppen og andre) støtter en ny nevrosteroidintervensjon (pregnenolon/PREG) som en lovende ny behandling for angst- og depresjonslidelser. Videre tyder omfattende bevis i gnagermodeller og kliniske biomarkørkandidatstudier på betydelige analgetiske, anxiolytiske, søvn- og antiinflammatoriske virkninger. PREG reduserte også betydelig korsryggsmerter i en randomisert kontrollert studie av 94 veteraner fra OEF/OIF/OND-era sammenlignet med placebo, og nivåer av allopregnanolon (ALLO) er omvendt korrelert med flere vanlige samtidige symptomer, inkludert søvnforstyrrelser og smerteforstyrrelser. Gjenoppretting av ALLO-nivåer via en forløperbelastningsstrategi med PREG kan dermed lindre ALLO-underskudd og lindre flere funksjonshemmende og helserelaterte symptomer. I tillegg har PREG blitt veldig godt tolerert i flere kliniske studier og viser en meget gunstig bivirkningsprofil - som potensielt støtter en overlegen sikkerhets- og bivirkningsprofilfordel sammenlignet med eksisterende farmakologiske intervensjoner. Etterforskerne foreslår derfor å gjennomføre en 10-ukers dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie av PREG versus placebo hos veteraner med angst og depresjon.

Metoder: Det primære målet med dette foreslåtte prosjektet er å gjennomføre en 10-ukers adaptiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å evaluere fleksibelt dosert pregnenolon for å forbedre funksjonshemming og funksjonshemming assosiert med angst og depresjon. Etter en innledningsperiode på 2 uker kun for placebo, vil 84 forsøkspersoner bli registrert og tilfeldig tildelt PREG eller placebo i 8 uker (fleksibel doseringsstrategi). Etterforskerne antar at behandling med PREG i betydelig grad vil redusere funksjonshemming og funksjonshemming forbundet med angst- og depresjonssymptomer. Sekundære utfall inkluderer diagnostiske forbedringer i angst og depresjon, smertesymptomer og søvnkvalitet. Etterforskerne antar at PREG vil forbedre symptomer på angst og depresjon, smerte og søvnkvalitet. Til slutt vil etterforskerne kvantifisere serumnevrosteroidnivåer ved baseline og etterbehandling ved hjelp av svært sensitive og spesifikke massespektrometribaserte teknikker for å bestemme om PREG og nedstrøms nevrosteroidmetabolitter som ALLO er prediktorer for funksjonell/terapeutisk respons. Etterforskerne vil også undersøke proinflammatoriske markører. Etterforskerne antar at endringer i PREG og andre nevrosteroider (så vel som proinflammatoriske markører) vil forutsi forbedringer i mental helse og funksjonelle utfall.

Konklusjon: Resultatene fra den foreslåtte studien kan gi en streng vitenskapelig begrunnelse for fremtidige pivotale fase 3-studier for å teste PREG for behandling av angst- og depresjonsforstyrrelser (forbedring av funksjonelle resultater og demping av smerte og søvnforstyrrelser). PREG har blitt veldig godt tolerert i flere veteran-kohorter og kan dermed være en trygg, billig og effektiv ny intervensjon for å forbedre funksjon og flere adferdssymptomer.