En ny intervention för att förbättra funktionen hos veteraner med ångest och depression

Bakgrund: Ångest- och depressionsstörningar kan vara mycket försvagande och leda till betydande funktionshinder. Dessa störningar är extremt vanliga och förekommer i takt som överstiger andra vanliga medicinska sjukdomar som högt blodtryck, diabetes eller astma. Dessutom uppstår ofta ångest- och depressionsstörningar samtidigt (mer regel än undantag) och att ha en diagnos ökar avsevärt risken för att ha den andra. De kliniska fördelarna med en intervention som lindrar både ångest och depressionsrelaterade funktionsnedsättningar och kliniska symtom kan vara kritiskt viktiga, eftersom oddsen för att veteran självmord fullbordas avsevärt ökar när depression uppstår samtidigt med ångestsyndrom. Omfattande prekliniska och kliniska data (från forskargruppen och andra) stödjer en ny neurosteroidintervention (pregnenolon/PREG) som en lovande ny behandling för ångest- och depressionsstörningar. Vidare tyder omfattande bevis i gnagarmodeller och kliniska biomarkörkandidatstudier på betydande smärtstillande, anxiolytiska, sömn- och antiinflammatoriska effekter. PREG minskade också signifikant ländryggssmärta i en randomiserad kontrollerad studie med 94 veteraner från OEF/OIF/OND-eran jämfört med placebo, och nivåerna av allopregnanolon (ALLO) är omvänt korrelerade med flera vanligt förekommande symtom, inklusive sömnstörningar och smärtstörningar. Återställande av ALLO-nivåer via en prekursorladdningsstrategi med PREG skulle således kunna förbättra ALLO-brist och lindra flera funktionellt försämrade och hälsorelaterade symtom. Dessutom har PREG tolererats mycket väl i flera kliniska prövningar och uppvisar en mycket gynnsam biverkningsprofil - vilket potentiellt stöder en överlägsen säkerhets- och biverkningsprofilfördel jämfört med befintliga farmakologiska interventioner. Utredarna föreslår därför att genomföra en 10-veckors dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie av PREG kontra placebo hos veteraner med ångest och depression.

Metoder: Det primära målet för detta föreslagna projekt är att genomföra en 10-veckors adaptiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera flexibelt doserat pregnenolon för att förbättra funktionsnedsättning och funktionshinder i samband med ångest och depression. Efter en 2-veckors inledningsperiod med endast placebo kommer 84 försökspersoner att registreras och slumpmässigt tilldelas PREG eller placebo i 8 veckor (flexibel doseringsstrategi). Utredarna antar att behandling med PREG avsevärt kommer att minska funktionsnedsättningar och funktionshinder i samband med ångest- och depressionssymtom. Sekundära resultat inkluderar diagnostiska förbättringar av ångest och depression, smärtsymptom och sömnkvalitet. Utredarna antar att PREG kommer att förbättra symtom på ångest och depression, smärta och sömnkvalitet. Slutligen kommer utredarna att kvantifiera serum neurosteroidnivåer vid baslinjen och efter behandling med mycket känsliga och specifika masspektrometribaserade tekniker för att avgöra om PREG och nedströms neurosteroidmetaboliter såsom ALLO är prediktorer för funktionell/terapeutisk respons. Utredarna kommer också att undersöka proinflammatoriska markörer. Utredarna antar att förändringar i PREG och andra neurosteroider (liksom proinflammatoriska markörer) kommer att förutsäga förbättringar i mental hälsa och funktionella resultat.

Slutsats: Resultaten från den föreslagna studien kan ge rigorösa vetenskapliga skäl för framtida pivotala fas 3-studier för att testa PREG för behandling av ångest- och depressionsstörningar (förbättra funktionella resultat och lindra smärta och sömnstörningar). PREG har tolererats mycket väl i flera veterankohorter och kan därför vara en säker, billig och effektiv ny intervention för att förbättra funktion och flera beteendesymtom.