En ny intervention for at forbedre funktionen hos veteraner med angst og depression

Baggrund: Angst og depression kan være meget invaliderende og resultere i betydeligt handicap. Disse lidelser er ekstremt almindelige og forekommer i hastigheder, der overstiger andre almindelige medicinske sygdomme såsom hypertension, diabetes eller astma. Ydermere opstår angst- og depressionslidelser ofte sammen (mere reglen end undtagelsen), og at have én diagnose øger risikoen for at få den anden markant. De kliniske fordele ved en intervention, der lindrer både angst og depressionsrelaterede handicap og kliniske symptomer, kan være kritisk vigtige, da oddsene for fuldførelse af veteran-selvmord øges markant, når depression opstår sammen med angstlidelser. Omfattende prækliniske og kliniske data (fra efterforskernes gruppe og andre) understøtter en ny neurosteroidintervention (pregnenolon/PREG) som en lovende ny behandling af angst- og depressionslidelser. Ydermere tyder omfattende evidens i gnavermodeller og kliniske biomarkørkandidatstudier på væsentlige analgetiske, anxiolytiske, søvn- og antiinflammatoriske virkninger. PREG reducerede også signifikant lænderygsmerter i et randomiseret kontrolleret forsøg med 94 veteraner fra OEF/OIF/OND-era sammenlignet med placebo, og niveauer af allopregnanolon (ALLO) er omvendt korreleret med flere almindeligt forekommende symptomer, herunder søvnforstyrrelser og smerteforstyrrelser. Genoprettelse af ALLO-niveauer via en prækursorbelastningsstrategi med PREG kunne således forbedre ALLO-underskud og lindre flere funktionelt svækkede og sundhedsrelaterede symptomer. Derudover er PREG blevet meget veltolereret i flere kliniske forsøg og udviser en meget gunstig bivirkningsprofil - hvilket potentielt understøtter en overlegen sikkerheds- og bivirkningsprofilfordel sammenlignet med eksisterende farmakologiske indgreb. Efterforskerne foreslår således at gennemføre et 10-ugers dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med PREG versus placebo hos veteraner med angst og depression.

Metoder: Det primære mål med dette foreslåede projekt er at gennemføre et 10-ugers adaptivt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg for at evaluere fleksibelt doseret pregnenolon for at forbedre funktionsnedsættelse og handicap forbundet med angst og depression. Efter en 2-ugers indledningsperiode på kun placebo vil 84 forsøgspersoner blive tilmeldt og tilfældigt tildelt til at modtage PREG eller placebo i 8 uger (fleksibel doseringsstrategi). Efterforskerne antager, at behandling med PREG signifikant vil reducere funktionsnedsættelse og handicap forbundet med angst- og depressionssymptomer. Sekundære resultater omfatter diagnostiske forbedringer i angst og depression, smertesymptomer og søvnkvalitet. Efterforskerne antager, at PREG vil forbedre symptomer på angst og depression, smerte og søvnkvalitet. Endelig vil efterforskerne kvantificere serumneurosteroidniveauer ved baseline og efterbehandling ved hjælp af meget følsomme og specifikke massespektrometri-baserede teknikker for at bestemme, om PREG og downstream neurosteroidmetabolitter såsom ALLO er forudsigere for funktionel/terapeutisk respons. Efterforskerne vil også undersøge proinflammatoriske markører. Efterforskerne antager, at ændringer i PREG og andre neurosteroider (såvel som proinflammatoriske markører) vil forudsige forbedringer i mental sundhed og funktionelle resultater.

Konklusion: Resultaterne fra det foreslåede forsøg kunne give et stringent videnskabeligt rationale for fremtidige pivotale fase 3-forsøg til at teste PREG til behandling af angst- og depressionslidelser (forbedring af funktionelle resultater og dæmpning af smerte og søvnforstyrrelser). PREG er blevet meget veltolereret i flere veteran-kohorter og kan således være en sikker, billig og effektiv ny intervention til at forbedre funktion og adskillige adfærdssymptomer.