Une nouvelle intervention pour améliorer la fonction chez les vétérans souffrant d'anxiété et de dépression

Contexte : Les troubles anxieux et dépressifs peuvent être très débilitants et entraîner un handicap important. Ces troubles sont extrêmement fréquents et surviennent à des taux supérieurs à ceux d’autres maladies médicales courantes telles que l’hypertension, le diabète ou l’asthme. De plus, les troubles anxieux et dépressifs coexistent souvent (plus la règle que l’exception) et le fait d’avoir un diagnostic augmente considérablement le risque d’avoir l’autre. Les avantages cliniques d'une intervention qui améliore à la fois l'invalidité et les symptômes cliniques liés à l'anxiété et à la dépression pourraient être d'une importance cruciale, car les chances de suicide chez les vétérans augmentent considérablement lorsque la dépression coexiste avec des troubles anxieux. De nombreuses données précliniques et cliniques (du groupe d'investigateurs et d'autres) soutiennent une nouvelle intervention neurostéroïde (prégnénolone/PREG) comme nouveau traitement prometteur pour les troubles anxieux et dépressifs. En outre, de nombreuses preuves provenant de modèles de rongeurs et d’études cliniques sur les biomarqueurs candidats suggèrent des actions analgésiques, anxiolytiques, somnifères et anti-inflammatoires substantielles. PREG a également réduit de manière significative les douleurs lombaires dans un essai contrôlé randomisé portant sur 94 vétérans de l'ère OEF/OIF/OND par rapport au placebo, et les niveaux d'allopregnanolone (ALLO) sont inversement corrélés à plusieurs symptômes fréquemment concomitants, notamment les troubles du sommeil et les troubles de la douleur. La restauration des niveaux d'ALLO via une stratégie de chargement de précurseurs avec PREG pourrait ainsi améliorer les déficits d'ALLO et atténuer de multiples symptômes fonctionnels et liés à la santé. De plus, PREG a été très bien toléré dans de nombreux essais cliniques et présente un profil d'effets secondaires très favorable, ce qui pourrait potentiellement conforter un avantage supérieur en matière de sécurité et d'effets secondaires par rapport aux interventions pharmacologiques existantes. Les enquêteurs proposent ainsi de mener un essai de 10 semaines en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo de PREG versus placebo chez les vétérans souffrant d'anxiété et de dépression.

Méthodes : L'objectif principal de ce projet proposé est de mener un essai adaptatif, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de 10 semaines pour évaluer la prégnénolone à dosage flexible pour améliorer la déficience fonctionnelle et le handicap associés à l'anxiété et à la dépression. Après une période préparatoire de 2 semaines uniquement avec placebo, 84 sujets seront recrutés et assignés au hasard pour recevoir PREG ou un placebo pendant 8 semaines (stratégie de dosage flexible). Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le traitement par PREG réduira considérablement les déficiences fonctionnelles et le handicap associés aux symptômes d'anxiété et de dépression. Les critères de jugement secondaires incluent des améliorations diagnostiques de l'anxiété et de la dépression, des symptômes de douleur et de la qualité du sommeil. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que PREG améliorera les symptômes d'anxiété et de dépression, la douleur et la qualité du sommeil. Enfin, les enquêteurs quantifieront les taux sériques de neurostéroïdes au départ et après le traitement par des techniques basées sur la spectrométrie de masse très sensibles et spécifiques pour déterminer si PREG et les métabolites neurostéroïdes en aval tels que ALLO sont des prédicteurs de réponse fonctionnelle/thérapeutique. Les enquêteurs examineront également les marqueurs proinflammatoires. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les changements dans le PREG et d'autres neurostéroïdes (ainsi que les marqueurs proinflammatoires) prédiront des améliorations de la santé mentale et des résultats fonctionnels.

Conclusion : Les résultats de l'essai proposé pourraient fournir une justification scientifique rigoureuse pour de futurs essais pivots de phase 3 visant à tester PREG pour le traitement des troubles anxieux et dépressifs (amélioration des résultats fonctionnels et atténuation de la douleur et des troubles du sommeil). PREG a été très bien toléré dans plusieurs cohortes de vétérans et pourrait donc être une nouvelle intervention sûre, peu coûteuse et efficace pour améliorer la fonction et de multiples symptômes comportementaux.