Lokalisert behandling versus palliativ kjemoterapi hos CRC-pasienter med 10 eller flere CRLM

Kolorektal kreft er en av de vanligste ondartede svulstene, rangert som nummer to globalt i kreftrelatert dødelighet. De siste årene har både forekomsten og dødeligheten av tykktarmskreft i Kina vist en gradvis stigende trend. I følge litteraturrapporter blir 20 % av kolorektal kreftpasienter diagnostisert med levermetastaser (CRLM), og etter hvert som sykdommen utvikler seg, kan opptil 50 % av pasientene utvikle levermetastaser, en primær årsak til behandlingssvikt for disse pasientene. Kirurgisk reseksjon av levermetastaser er fortsatt den viktigste kurative behandlingen for kolorektal kreftpasienter, med 5-års og 10-års overlevelsesrater på henholdsvis 33 % og 23 %. Imidlertid er bare 15%-20% av pasientene kvalifisert for leverkirurgi. Fremskritt innen målrettede legemidler og systemisk kjemoterapi de siste årene har forbedret responsraten for kolorektal kreftpasienter med levermetastaser. Flere kliniske studier bekrefter at neoadjuvant kjemoterapi kan redusere størrelsen og stadiet av levermetastaser, noe som gir pasienter som ikke kan resekteres i utgangspunktet muligheten for kirurgisk inngrep. Samtidig har ulike lokale behandlingsmodaliteter for kolorektale levermetastaser, inkludert kirurgi, ablasjonsterapi og stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT), utviklet seg, med sikte på å oppnå ingen tegn på sykdom (NED).

Imidlertid har ikke alle pasienter nytte av levermetastasekirurgisk reseksjon, og antall levermetastaser er en avgjørende faktor som påvirker prognosen for kolorektal kreftpasienter som gjennomgår leveroperasjoner. På 1970- og 1980-tallet ble det ansett som en kontraindikasjon for operasjon dersom det var mer enn 3 levermetastatiske lesjoner. I en påfølgende fase II klinisk studie, CLOCC-studien, ble 119 initialt uoperable kolorektal kreftpasienter med færre enn 10 metastatiske lesjoner randomisert til enten palliativ kjemoterapi (kontrollgruppe) eller systemisk kjemoterapi kombinert med leverablasjon ± kirurgisk reseksjon (eksperimentell gruppe). Den totale overlevelsen for pasienter i kombinasjonsterapigruppen var signifikant høyere enn i palliativ kjemoterapi-gruppen (HR=0,58, 95 % KI 0,38–0,88, p=0,01). 3-års, 5-års og 8-års overlevelsesrater i kombinasjonsterapigruppen var henholdsvis 56,9 %, 43,1 % og 35,9 %, noe som bekrefter at for kolorektal kreftpasienter med færre enn 10 ikke-operable levermetastaser, var effekten av systemisk kjemoterapi kombinert med kirurgi og ablasjonsterapi er overlegen palliativ kjemoterapi alene.

For å utforske virkningen av kirurgisk reseksjon på overlevelsen av kolorektal kreftpasienter med ≥10 levermetastaser etter førstelinjebehandling, er det utført flere retrospektive studier. En studie av L. Viganò et al. fant at hos 106 kolorektal kreftpasienter med ≥8 metastatiske lesjoner, var 5-års overlevelsesraten og 5-års residivfri overlevelse etter kirurgisk reseksjon henholdsvis 20,1 % og 13,6 %. Det var ingen signifikant forskjell i 5-års overlevelse blant pasienter med 8-10, 10-15 og ≥15 metastatiske lesjoner (p=0,848). Multifaktoriell analyse av pasienter med ≥ 8 metastatiske lesjoner viste at tilstedeværelsen av ekstrahepatiske lesjoner før operasjon (HR=2,38, 95 % KI 1,23-4,60, p=0,010) og dårlig respons på preoperativ kjemoterapi (HR=2,14, 95 % KI 1,11-4,12, p=0,023) var uavhengige risikofaktorer for total overlevelse hos pasienter med ≥10 CRLM. En annen stor observasjonsstudie av M. A. Allard inkluderte 529 pasienter med ≥10 levermetastaser, noe som ga en total 5-års overlevelse på 30 %. Blant kolorektalkreftpasientene med ≥10 lesjoner fikk 68,4 % (362/529) kjemoterapi før operasjon, og 96,3 % av disse pasientene gjennomgikk kirurgisk reseksjon når sykdommen var kontrollert eller stabil. 72,8 % pasienter gjennomgikk R0 eller R1 ± ablasjonsbehandling, mens 27,2 % gjennomgikk R2 reseksjon eller ikke gjennomgikk kirurgisk reseksjon. Pasienter som gjennomgikk R0-reseksjon og R1-reseksjon ± ablasjonsterapi hadde bedre 3-års og 5-års overlevelse enn de som gjennomgikk R2-reseksjon eller ikke gjennomgikk kirurgisk reseksjon (61 % og 39 % vs. 29 % og 5 %; p< 0,0001). Studien fant også at blant disse pasientene var det ingen signifikant forskjell i 3-års og 5-års overlevelsesrater mellom de som gjennomgikk R0-reseksjon og R1-reseksjon ± ablasjonsterapi (73 % og 45 % vs. 60 % og 44 % ; p<0,72), og de som gjennomgikk R2-reseksjon eller ikke gjennomgikk kirurgisk reseksjon (29 % og 6 % vs. 28 % og 0 %; p=0,77). Resultatene av denne studien viste også at blant pasienter med ≥10 CRLM, hadde de som gjennomgikk MR før operasjon, oppnådde R0/R1-reseksjon og fikk adjuvant behandling etter operasjon, lengre overlevelse.

Videre har Lin et al. brukte univariat og multivariat analyse for å identifisere ≥10 levermetastaser som en uavhengig prognostisk faktor for kolorektal kreftpasienter med CRLM (HR=1,629; 95% CI 1,007-2,636; p=0,043). Deretter ble det utført en retrospektiv studie spesifikt for kolorektal kreftpasienter med levermetastaser ved bruk av 10 metastaser som grenseverdi. Resultatene viste at konverteringsraten for pasienter med ≥10 levermetastaser (43,4%) var signifikant lavere enn hos pasienter med <10 levermetastaser (57,3%; p=0,001). Blant vellykket konverterte pasienter var 2-års overlevelsesraten for pasienter med <10 levermetastaser signifikant høyere enn for pasienter med ≥10 levermetastaser (89,9 % [95 % KI 82,5 %-98,0 %] vs. 58,2 % [95 % KI 42,2 %–80,4 %], p=0,008). Hos pasienter med ≥10 levermetastaser var det ingen signifikant forskjell i 2-års overlevelse mellom de som vellykket gjennomgikk konverteringskirurgi og de som ikke gjorde det (58,2 % [95 % KI 42,2 %–80,4 %] vs. 49,6 % [95 % KI 37,5 %–65,7 %], p=0,160). For pasienter med <10 CRLM var 2-års overlevelsesraten for vellykket konverterte pasienter signifikant høyere enn for de som ikke konverterte vellykket (89,9 % [95 % KI 82,5 %-98,0 %] vs. 58,9 % [95 % KI 45,2 %–76,7 %], p<0,001).

Oppsummert, for pasienter med kolorektal kreft med levermetastaser, kan bruk av en lokoregional behandlingstilnærming øke overlevelsen til de med <10 levermetastatiske lesjoner. Det gjenstår imidlertid betydelig uenighet om hvorvidt kirurgisk behandling signifikant forbedrer overlevelsen til kolorektal kreftpasienter med ≥10 CRLM. For tiden er det mangel på randomiserte kontrollerte studiedata for å ta opp spørsmålet om hvorvidt kolorektal kreftpasienter med ≥10 CRLM kan ha ytterligere nytte av kjemoterapi pluss en kirurgisk tilnærming versus palliativ kjemoterapi alene.

For dette formål vil denne studien fokusere på pasienter med ≥10 CRLM som har oppnådd sykdomskontroll i levermetastatiske lesjoner etter kjemoterapi og som potensielt kan oppnå en sykdomsfri tilstand gjennom kirurgi og/eller ablasjon og/eller stereotaktisk strålebehandling (SBRT) . Hovedmålet med denne studien er å undersøke om leverlokalisert intervensjon kan forbedre 5-års overlevelse sammenlignet med palliativ kjemoterapi, for kolorektal kreftpasienter med ≥10 CRLM.