Trattamento localizzato rispetto alla chemioterapia palliativa nei pazienti con CRC con 10 o più CRLM

Il cancro del colon-retto è uno dei tumori maligni più comuni, al secondo posto a livello mondiale per mortalità correlata al cancro. Negli ultimi anni, sia l’incidenza che i tassi di mortalità del cancro del colon-retto in Cina hanno mostrato una tendenza al graduale aumento. Secondo i dati della letteratura, al 20% dei pazienti affetti da cancro del colon-retto vengono diagnosticate metastasi epatiche (CRLM) e, con il progredire della malattia, fino al 50% dei pazienti può sviluppare metastasi epatiche, una delle principali cause di fallimento del trattamento per questi pazienti. La resezione chirurgica delle metastasi epatiche rimane il principale trattamento curativo per i pazienti affetti da cancro del colon-retto, con tassi di sopravvivenza a 5 e 10 anni che raggiungono rispettivamente il 33% e il 23%. Tuttavia, solo il 15%-20% dei pazienti sono idonei alla chirurgia epatica. I progressi nei farmaci mirati e nella chemioterapia sistemica negli ultimi anni hanno migliorato il tasso di risposta dei pazienti affetti da cancro del colon-retto con metastasi epatiche. Numerosi studi clinici confermano che la chemioterapia neoadiuvante può ridurre le dimensioni e lo stadio delle metastasi epatiche, consentendo ai pazienti inizialmente non resecabili l’opportunità di un intervento chirurgico. Contemporaneamente, si sono evolute varie modalità di trattamento locale per le metastasi epatiche del colon-retto, tra cui la chirurgia, la terapia di ablazione e la radioterapia stereotassica corporea (SBRT), con l'obiettivo di ottenere l'assenza di evidenza di malattia (NED).

Tuttavia, non tutti i pazienti traggono beneficio dalla resezione chirurgica delle metastasi epatiche e il numero di metastasi epatiche è un fattore cruciale che influenza la prognosi dei pazienti con cancro del colon-retto sottoposti a chirurgia epatica. Negli anni '70 e '80 era considerata controindicazione all'intervento chirurgico la presenza di più di 3 lesioni metastatiche al fegato. In un successivo studio clinico di fase II, lo studio CLOCC, 119 pazienti con cancro del colon-retto inizialmente non resecabile con meno di 10 lesioni metastatiche sono stati randomizzati a chemioterapia palliativa (gruppo di controllo) o chemioterapia sistemica combinata con ablazione epatica ± resezione chirurgica (gruppo sperimentale). La sopravvivenza globale dei pazienti nel gruppo della terapia di combinazione è stata significativamente più elevata rispetto a quella del gruppo chemioterapia palliativa (HR=0,58, IC al 95% 0,38-0,88, p=0,01). I tassi di sopravvivenza a 3 anni, 5 anni e 8 anni nel gruppo della terapia di combinazione sono stati rispettivamente del 56,9%, 43,1% e 35,9%, confermando che per i pazienti con cancro del colon-retto con meno di 10 metastasi epatiche non resecabili, l'efficacia di la chemioterapia sistemica combinata con la chirurgia e la terapia ablativa è superiore alla sola chemioterapia palliativa.

Per esplorare l’impatto della resezione chirurgica sulla sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro del colon-retto con ≥10 metastasi epatiche dopo il trattamento di prima linea, sono stati condotti diversi studi retrospettivi. Uno studio di L. Viganò et al. hanno scoperto che in 106 pazienti con cancro del colon-retto con ≥8 lesioni metastatiche, il tasso di sopravvivenza a 5 anni e il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni dopo resezione chirurgica erano rispettivamente del 20,1% e del 13,6%. Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel tasso di sopravvivenza a 5 anni tra i pazienti con 8-10, 10-15 e ≥15 lesioni metastatiche (p=0,848). L'analisi multifattoriale di pazienti con ≥ 8 lesioni metastatiche ha mostrato che la presenza di lesioni extraepatiche prima dell'intervento chirurgico (HR=2,38, IC al 95% 1,23-4,60, p=0,010) e scarsa risposta alla chemioterapia preoperatoria (HR=2,14, IC 95% 1,11-4,12, p=0,023) erano fattori di rischio indipendenti per la sopravvivenza globale nei pazienti con CRLM ≥10. Un altro ampio studio osservazionale condotto da M. A. Allard ha incluso 529 pazienti con ≥10 metastasi epatiche, ottenendo un tasso di sopravvivenza complessivo a 5 anni del 30%. Tra i pazienti con cancro del colon-retto con ≥10 lesioni, il 68,4% (362/529) ha ricevuto chemioterapia prima dell'intervento chirurgico e il 96,3% di questi pazienti è stato sottoposto a resezione chirurgica quando la malattia era controllata o stabile. Il 72,8% dei pazienti è stato sottoposto a terapia di ablazione R0 o R1 ±, mentre il 27,2% è stato sottoposto a resezione R2 o non è stato sottoposto a resezione chirurgica. I pazienti sottoposti a resezione R0 e resezione R1 ± terapia di ablazione avevano tassi di sopravvivenza a 3 e 5 anni migliori rispetto a quelli sottoposti a resezione R2 o non sottoposti a resezione chirurgica (61% e 39% contro 29% e 5%; p< 0,0001). Lo studio ha inoltre rilevato che tra questi pazienti non vi era alcuna differenza significativa nei tassi di sopravvivenza a 3 e 5 anni tra coloro che erano stati sottoposti a resezione R0 e resezione R1 ± terapia di ablazione (73% e 45% contro 60% e 44% ; p<0,72), e coloro che sono stati sottoposti a resezione R2 o non sono stati sottoposti a resezione chirurgica (29% e 6% vs 28% e 0%; p=0,77). I risultati di questo studio hanno anche mostrato che tra i pazienti con CRLM ≥10, quelli sottoposti a risonanza magnetica prima dell’intervento chirurgico, che hanno ottenuto la resezione R0/R1 e hanno ricevuto terapia adiuvante dopo l’intervento chirurgico hanno avuto una sopravvivenza più lunga.

Inoltre, Lin et al. ha utilizzato l'analisi univariata e multivariata per identificare ≥10 metastasi epatiche come fattore prognostico indipendente per i pazienti con cancro del colon-retto con CRLM (HR=1,629; IC al 95% 1,007-2,636; p=0,043). Successivamente, è stato condotto uno studio retrospettivo specifico per pazienti affetti da cancro del colon-retto con metastasi epatiche utilizzando 10 metastasi come valore limite. I risultati hanno mostrato che il tasso di conversione dei pazienti con ≥10 metastasi epatiche (43,4%) era significativamente inferiore a quello dei pazienti con <10 metastasi epatiche (57,3%; p=0,001). Tra i pazienti convertiti con successo, il tasso di sopravvivenza a 2 anni dei pazienti con <10 metastasi epatiche era significativamente più alto di quello dei pazienti con ≥10 metastasi epatiche (89,9% [IC 95% 82,5%-98,0%] contro il 58,2% [IC al 95% 42,2%-80,4%], p=0,008). Nei pazienti con ≥10 metastasi epatiche, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel tasso di sopravvivenza a 2 anni tra coloro che sono stati sottoposti con successo all’intervento di conversione e quelli che non lo hanno fatto (58,2% [IC 95% 42,2%-80,4%] contro il 49,6% [IC al 95% 37,5%-65,7%], p=0,160). Per i pazienti con <10 CRLM, il tasso di sopravvivenza a 2 anni dei pazienti convertiti con successo era significativamente più alto di quello di coloro che non si erano convertiti con successo (89,9% [IC 95% 82,5%-98,0%] contro il 58,9% [IC al 95% 45,2%-76,7%], p<0,001).

In sintesi, per i pazienti affetti da cancro del colon-retto con metastasi epatiche, l’adozione di un approccio terapeutico locoregionale può migliorare la sopravvivenza di quelli con <10 lesioni metastatiche epatiche. Tuttavia, permane una controversia significativa riguardo al fatto se il trattamento chirurgico migliori significativamente la sopravvivenza dei pazienti con cancro del colon-retto con CRLM ≥ 10. Attualmente, mancano dati di studi randomizzati controllati per affrontare la questione se i pazienti con cancro del colon-retto con CRLM ≥ 10 possano beneficiare ulteriormente della chemioterapia più un approccio chirurgico rispetto alla sola chemioterapia palliativa.

A tal fine, il presente studio si concentrerà su pazienti con CRLM ≥ 10 che hanno raggiunto il controllo della malattia nelle lesioni metastatiche epatiche dopo la chemioterapia e che possono potenzialmente raggiungere uno stato libero da malattia attraverso la chirurgia e/o l'ablazione e/o la radioterapia stereotassica corporea (SBRT) . L'obiettivo primario di questo studio è indagare se l'intervento localizzato sul fegato può migliorare il tasso di sopravvivenza a 5 anni rispetto alla chemioterapia palliativa, per i pazienti con cancro del colon-retto con CRLM ≥10.