Leczenie miejscowe a chemioterapia paliatywna u pacjentów z CRC z 10 lub więcej CRLM

Rak jelita grubego to jeden z najczęściej występujących nowotworów złośliwych, zajmujący drugie miejsce na świecie pod względem umieralności z powodu nowotworów. W ostatnich latach zarówno wskaźniki zachorowalności, jak i umieralności na raka jelita grubego w Chinach wykazują stopniową tendencję wzrostową. Według doniesień literaturowych u 20% chorych na raka jelita grubego rozpoznaje się przerzuty do wątroby (CRLM), a w miarę postępu choroby u nawet 50% chorych mogą wystąpić przerzuty do wątroby, będące główną przyczyną niepowodzenia leczenia tych chorych. Chirurgiczna resekcja przerzutów do wątroby pozostaje główną metodą leczenia chorych na raka jelita grubego, a wskaźniki przeżycia 5-letniego i 10-letniego wynoszą odpowiednio 33% i 23%. Jednak tylko 15–20% pacjentów kwalifikuje się do operacji wątroby. Postępy w zakresie leków celowanych i chemioterapii ogólnoustrojowej, jakie dokonały się w ostatnich latach, poprawiły odsetek odpowiedzi u pacjentów z rakiem jelita grubego i przerzutami do wątroby. Kilka badań klinicznych potwierdza, że ​​chemioterapia neoadjuwantowa może zmniejszyć wielkość i stopień zaawansowania przerzutów do wątroby, umożliwiając początkowo nieoperacyjnym pacjentom możliwość interwencji chirurgicznej. Jednocześnie ewoluowały różne lokalne metody leczenia przerzutów do wątroby jelita grubego, w tym chirurgia, terapia ablacyjna i stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT), których celem jest brak dowodów na chorobę (NED).

Jednak nie wszyscy pacjenci odnoszą korzyści z chirurgicznej resekcji przerzutów do wątroby, a liczba przerzutów do wątroby jest kluczowym czynnikiem wpływającym na rokowanie u chorych na raka jelita grubego poddawanych operacjom wątroby. W latach 70. i 80. XX w. za przeciwwskazanie do operacji uważano obecność więcej niż 3 zmian przerzutowych w wątrobie. W kolejnym badaniu klinicznym II fazy, badaniu CLOCC, 119 początkowo nieoperacyjnych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z mniej niż 10 zmianami przerzutowymi przydzielono losowo do grupy otrzymującej chemioterapię paliatywną (grupa kontrolna) lub chemioterapię ogólnoustrojową połączoną z ablacją wątroby ± resekcją chirurgiczną (grupa eksperymentalna). Całkowite przeżycie pacjentów w grupie otrzymującej terapię skojarzoną było istotnie wyższe niż w grupie otrzymującej chemioterapię paliatywną (HR=0,58, 95% CI 0,38-0,88, p=0,01). Wskaźniki przeżycia 3-letniego, 5-letniego i 8-letniego w grupie otrzymującej terapię skojarzoną wyniosły odpowiednio 56,9%, 43,1% i 35,9%, co potwierdza, że ​​u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicą z mniej niż 10 nieresekcyjnymi przerzutami do wątroby skuteczność chemioterapia ogólnoustrojowa w połączeniu z leczeniem chirurgicznym i ablacją jest skuteczniejsza niż sama chemioterapia paliatywna.

W celu zbadania wpływu resekcji chirurgicznej na przeżycie chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z ≥10 przerzutami do wątroby po leczeniu pierwszego rzutu przeprowadzono kilka badań retrospektywnych. Badanie L. Viganò i in. ustalili, że u 106 chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z ≥8 zmianami przerzutowymi odsetek przeżyć 5-letnich i 5-letnich bez nawrotów choroby po resekcji chirurgicznej wynosił odpowiednio 20,1% i 13,6%. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odsetku 5-letnich przeżyć wśród pacjentów z 8-10, 10-15 i ≥15 zmianami przerzutowymi (p=0,848). Wieloczynnikowa analiza pacjentów z ≥ 8 zmianami przerzutowymi wykazała, że ​​obecność zmian pozawątrobowych przed operacją (HR=2,38, 95% CI 1,23-4,60, p=0,010) i słabą odpowiedzią na chemioterapię przedoperacyjną (HR=2,14, 95% CI 1,11-4,12, p=0,023) były niezależnymi czynnikami ryzyka całkowitego przeżycia u pacjentów z ≥10 CRLM. W innym dużym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym przez M. A. Allarda wzięło udział 529 pacjentów z ≥10 przerzutami do wątroby, co dało ogólny wskaźnik przeżycia 5-letniego na poziomie 30%. Wśród pacjentów z rakiem jelita grubego, u których stwierdzono ≥10 zmian, 68,4% (362/529) otrzymało chemioterapię przed operacją, a 96,3% tych pacjentów przeszło resekcję chirurgiczną, gdy choroba była kontrolowana lub stabilna. 72,8% chorych przeszło terapię R0 lub R1 ± ablację, natomiast 27,2% poddano resekcji R2 lub nie poddano resekcji chirurgicznej. Pacjenci, którzy przeszli resekcję R0 i resekcję R1 ± ablację, mieli lepsze wskaźniki przeżycia 3-letniego i 5-letniego niż ci, którzy przeszli resekcję R2 lub nie zostali poddani resekcji chirurgicznej (61% i 39% vs. 29% i 5%; p< 0,0001). W badaniu stwierdzono również, że wśród tych pacjentów nie było istotnej różnicy we wskaźnikach przeżycia 3-letniego i 5-letniego pomiędzy tymi, którzy przeszli resekcję R0 i resekcję R1 ± terapię ablacyjną (73% i 45% vs. 60% i 44% ; p<0,72) oraz tych, którzy przeszli resekcję R2 lub nie przeszli resekcji chirurgicznej (29% i 6% vs. 28% i 0%; p=0,77). Wyniki tego badania wykazały również, że wśród pacjentów z ≥10 CRLM dłuższe przeżycie przeżywali pacjenci, u których przed operacją wykonano rezonans magnetyczny, uzyskano resekcję R0/R1 i którzy otrzymali leczenie uzupełniające po operacji.

Ponadto Lin i in. zastosowali analizę jednoczynnikową i wieloczynnikową w celu zidentyfikowania ≥10 przerzutów do wątroby jako niezależnego czynnika prognostycznego dla pacjentów z rakiem jelita grubego i CRLM (HR = 1,629; 95% CI 1,007-2,636; p=0,043). Następnie przeprowadzono badanie retrospektywne specjalnie dla pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicą z przerzutami do wątroby, stosując 10 przerzutów jako wartość odcięcia. Wyniki wykazały, że współczynnik konwersji u pacjentów z ≥10 przerzutami do wątroby (43,4%) był istotnie niższy niż u pacjentów z <10 przerzutami do wątroby (57,3%; p=0,001). Wśród pacjentów, u których udało się dokonać konwersji, odsetek 2-letnich przeżyć pacjentów z <10 przerzutami do wątroby był istotnie wyższy niż u pacjentów z ≥10 przerzutami do wątroby (89,9% [95% CI 82,5%-98,0%] w porównaniu z 58,2% [95% CI 42,2%-80,4%], p=0,008). U pacjentów z ≥10 przerzutami do wątroby nie stwierdzono istotnej różnicy w odsetku 2-letnich przeżyć pomiędzy pacjentami, którzy pomyślnie przeszli operację konwersyjną, a tymi, którzy jej nie przeszli (58,2% [95% CI 42,2%-80,4%] w porównaniu z 49,6% [95% CI 37,5%-65,7%], p=0,160). W przypadku pacjentów z CRLM <10 odsetek 2-letnich przeżyć pacjentów, u których doszło do konwersji, był znacząco wyższy niż u pacjentów, u których nie udało się przeprowadzić konwersji (89,9% [95% CI 82,5%-98,0%] w porównaniu z 58,9% [95% CI 45,2%-76,7%], p<0,001).

Podsumowując, w przypadku pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicą z przerzutami do wątroby zastosowanie leczenia lokoregionalnego może zwiększyć przeżycie pacjentów z <10 zmianami przerzutowymi do wątroby. Jednakże nadal istnieją istotne kontrowersje dotyczące tego, czy leczenie chirurgiczne znacząco poprawia przeżycie pacjentów z rakiem jelita grubego z CRLM ≥10. Obecnie brakuje danych z randomizowanych badań kontrolowanych, które pozwoliłyby odpowiedzieć na pytanie, czy pacjenci z rakiem jelita grubego i odbytnicą z CRLM ≥10 mogą w większym stopniu odnieść korzyści z chemioterapii w skojarzeniu z leczeniem chirurgicznym w porównaniu z samą chemioterapią paliatywną.

W tym celu niniejsze badanie skupi się na pacjentach z ≥10 CRLM, u których uzyskano kontrolę choroby w postaci przerzutów do wątroby po chemioterapii i którzy mogą potencjalnie osiągnąć stan wolny od choroby poprzez operację i/lub ablację i/lub stereotaktyczną radioterapię ciała (SBRT). . Głównym celem tego badania jest sprawdzenie, czy interwencja zlokalizowana w wątrobie może poprawić wskaźnik przeżycia 5-letniego w porównaniu z chemioterapią paliatywną u pacjentów z rakiem jelita grubego z CRLM ≥10.