Lokaliserad behandling kontra palliativ kemoterapi hos CRC-patienter med 10 eller fler CRLM

Kolorektal cancer är en av de vanligaste maligna tumörerna, rankad tvåa globalt i cancerrelaterad dödlighet. Under de senaste åren har både incidensen och dödligheten av kolorektal cancer i Kina visat en gradvis uppåtgående trend. Enligt litteraturrapporter diagnostiseras 20 % av kolorektalcancerpatienterna med levermetastaser (CRLM), och när sjukdomen fortskrider kan upp till 50 % av patienterna utveckla levermetastaser, en primär orsak till behandlingssvikt för dessa patienter. Kirurgisk resektion av levermetastaser är fortfarande den huvudsakliga kurativa behandlingen för patienter med kolorektal cancer, med 5-års och 10-års överlevnad som når 33% respektive 23%. Men endast 15-20% av patienterna är berättigade till leverkirurgi. Framsteg inom riktade läkemedel och systemisk kemoterapi de senaste åren har förbättrat svarsfrekvensen hos kolorektalcancerpatienter med levermetastaser. Flera kliniska studier bekräftar att neoadjuvant kemoterapi kan minska storleken och stadiet av levermetastaser, vilket ger initialt opererbara patienter möjlighet till kirurgiskt ingrepp. Samtidigt har olika lokala behandlingsmetoder för kolorektala levermetastaser, inklusive kirurgi, ablationsterapi och stereotaktisk kroppsstrålbehandling (SBRT), utvecklats, i syfte att uppnå inga tecken på sjukdom (NED).

Alla patienter har dock inte nytta av levermetastaskirurgisk resektion, och antalet levermetastaser är en avgörande faktor som påverkar prognosen för kolorektalcancerpatienter som genomgår leveroperationer. På 1970- och 1980-talen ansågs det vara en kontraindikation för operation om det fanns fler än 3 levermetastaserande lesioner. I en efterföljande klinisk fas II-studie, CLOCC-studien, randomiserades 119 initialt inopererade kolorektalcancerpatienter med färre än 10 metastaserande lesioner till antingen palliativ kemoterapi (kontrollgrupp) eller systemisk kemoterapi kombinerad med leverablation ± kirurgisk resektion (experimentell grupp). Den totala överlevnaden för patienter i kombinationsterapigruppen var signifikant högre än i palliativ kemoterapigruppen (HR=0,58, 95 % KI 0,38-0,88, p=0,01). 3-års, 5-års och 8-års överlevnadsfrekvensen i kombinationsterapigruppen var 56,9 %, 43,1 % respektive 35,9 %, vilket bekräftar att för kolorektalcancerpatienter med färre än 10 icke-opererbara levermetastaser, var effekten av systemisk kemoterapi i kombination med kirurgi och ablationsterapi är överlägsen palliativ kemoterapi enbart.

För att undersöka effekten av kirurgisk resektion på överlevnaden av kolorektalcancerpatienter med ≥10 levermetastaser efter förstahandsbehandling, har flera retrospektiva studier genomförts. En studie av L. Viganò et al. fann att hos 106 kolorektalcancerpatienter med ≥8 metastaserande lesioner var 5-årsöverlevnaden och 5-års överlevnadsfri överlevnad efter kirurgisk resektion 20,1 % respektive 13,6 %. Det fanns ingen signifikant skillnad i 5-års överlevnad bland patienter med 8-10, 10-15 och ≥15 metastaserande lesioner (p=0,848). Multifaktoriell analys av patienter med ≥ 8 metastaserande lesioner visade att förekomsten av extrahepatiska lesioner före operation (HR=2,38, 95 % KI 1,23-4,60, p=0,010) och dåligt svar på preoperativ kemoterapi (HR=2,14, 95 % KI 1,11-4,12, p=0,023) var oberoende riskfaktorer för total överlevnad hos patienter med ≥10 CRLM. En annan stor observationsstudie av M. A. Allard inkluderade 529 patienter med ≥10 levermetastaser, vilket gav en total 5-års överlevnad på 30 %. Bland kolorektalcancerpatienterna med ≥10 lesioner fick 68,4 % (362/529) kemoterapi före operation, och 96,3 % av dessa patienter genomgick kirurgisk resektion när sjukdomen var kontrollerad eller stabil. 72,8 % av patienterna genomgick R0 eller R1 ± ablationsbehandling, medan 27,2 % genomgick R2 resektion eller inte genomgick kirurgisk resektion. Patienter som genomgick R0-resektion och R1-resektion ± ablationsterapi hade bättre 3- och 5-års överlevnadsfrekvens än de som genomgick R2-resektion eller inte genomgick kirurgisk resektion (61 % och 39 % vs. 29 % och 5 %; p< 0,0001). Studien fann också att det bland dessa patienter inte fanns någon signifikant skillnad i 3-års och 5-års överlevnad mellan de som genomgick R0-resektion och R1-resektion ± ablationsterapi (73 % och 45 % mot 60 % och 44 % ; p<0,72), och de som genomgick R2-resektion eller inte genomgick kirurgisk resektion (29 % och 6 % mot 28 % och 0 %; p=0,77). Resultaten av denna studie visade också att bland patienter med ≥10 CRLM, hade de som genomgick MRT före operation, uppnådde R0/R1-resektion och fick adjuvansbehandling efter operation en längre överlevnad.

Vidare har Lin et al. använde univariat och multivariat analys för att identifiera ≥10 levermetastaser som en oberoende prognostisk faktor för kolorektal cancerpatienter med CRLM (HR=1,629; 95% CI 1,007-2,636; p=0,043). Därefter genomfördes en retrospektiv studie specifikt för patienter med kolorektal cancer med levermetastaser med 10 metastaser som gränsvärde. Resultaten visade att omvandlingsfrekvensen för patienter med ≥10 levermetastaser (43,4%) var signifikant lägre än för patienter med <10 levermetastaser (57,3%; p=0,001). Bland framgångsrikt konverterade patienter var 2-årsöverlevnaden för patienter med <10 levermetastaser signifikant högre än för patienter med ≥10 levermetastaser (89,9% [95% CI 82,5%-98,0%] jämfört med 58,2 % [95 % KI 42,2 %-80,4 %], p=0,008). Hos patienter med ≥10 levermetastaser fanns det ingen signifikant skillnad i 2-års överlevnad mellan de som framgångsrikt genomgick konverteringsoperationer och de som inte gjorde det (58,2 % [95 % KI 42,2 %-80,4 %] jämfört med 49,6 % [95 % KI 37,5 %-65,7 %], p=0,160). För patienter med <10 CRLM var 2-årsöverlevnaden för framgångsrikt konverterade patienter signifikant högre än för de som inte konverterade framgångsrikt (89,9 % [95 % CI 82,5 %-98,0 %] jämfört med 58,9 % [95 % KI 45,2 %-76,7 %], p<0,001).

Sammanfattningsvis, för kolorektalcancerpatienter med levermetastaser, kan antagandet av en lokoregional behandlingsmetod förbättra överlevnaden för de med <10 levermetastaser. Det kvarstår dock betydande kontroverser om huruvida kirurgisk behandling signifikant förbättrar överlevnaden för kolorektalcancerpatienter med ≥10 CRLM. För närvarande finns det en brist på randomiserade kontrollerade studiedata för att ta itu med frågan om kolorektalcancerpatienter med ≥10 CRLM ytterligare kan dra nytta av kemoterapi plus ett kirurgiskt tillvägagångssätt jämfört med palliativ kemoterapi enbart.

För detta ändamål kommer denna studie att fokusera på patienter med ≥10 CRLM som har uppnått sjukdomskontroll i levermetastaserande lesioner efter kemoterapi och som potentiellt kan uppnå ett sjukdomsfritt tillstånd genom kirurgi och/eller ablation och/eller stereotaktisk kroppsstrålning (SBRT) . Det primära syftet med denna studie är att undersöka om leverlokaliserad intervention kan förbättra 5-årsöverlevnaden jämfört med palliativ kemoterapi, för patienter med kolorektal cancer med ≥10 CRLM.