En studie av SY-3505 versus crizotinib i førstelinjebehandling av pasienter med ALK-positiv NSCLC

Inklusjonskriterier:

1. På tidspunktet for signering av informert samtykkeskjema (ICF) er alderen ≥ 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk diagnostisert med stadium IV eller stadium IIIB og IIIC NSCLC som ikke kan kureres ved kirurgi eller strålebehandling (i henhold til 8. utgave av International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Lung Cancer Staging).
3. Ingen tidligere systemisk antitumorterapi for NSCLC, inkludert men ikke begrenset til systemisk kjemoterapi, ALK-TKI, immunterapi og biologisk terapi, etc. [1. Pasienter vurdert av utrederen til ikke å ha mottatt "adekvat" systemisk antitumorbehandling (som å ha mottatt inntil 1 tidligere cellegiftkur, etc.), og 2. Pasienter som har fått neoadjuvant eller adjuvant behandling, med siste behandling kl. minst 6 måneder før randomisering, tillates inkludert].
4. Svulstvevet eller blodprøven til pasienten oppfyller ett av følgende to kriterier: a. Tidligere bekreftet av et lokalt laboratorium som ALK fusjonspositive (pasienter inkludert basert på tidligere bekreftede ALK fusjonspositive testresultater bør gi tumorvev [tilgjengelige arkiverte prøver eller ferske biopsiprøver] som oppfyller kravene så mye som mulig etter signering av ICF og før første dose for ALK-fusjonspositiv bekreftelse i sentrallaboratoriet basert på studieprogresjonsbehov). b. I fravær av en tidligere ALK fusjonspositiv testrapport, må et tumorvev (tilgjengelige arkiverte prøver eller ferske biopsiprøver) eller blodprøve som oppfyller kravene leveres, og prøven bekreftes som ALK fusjonspositiv i det utpekte senterlaboratoriet av sponsor.
5. Minst én ekstrakraniell mållesjon som oppfyller kriteriedefinisjonen for RECIST v 1.1; for lesjoner tidligere behandlet med strålebehandling, kun når lesjonen viser tydelig progresjon etter strålebehandling, kan den betraktes som en mållesjon.
6. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) på 0-2.
7. Forventet overlevelsestid på ≥ 3 måneder.
8. Før den første dosen har bivirkningene (AE) relatert til tidligere antitumorbehandling kommet seg til grad ≤ 1 som definert av NCI-CTCAE v 5.0 (ekskludert toksisiteter vurdert av utforskeren til å ikke ha noen sikkerhetsrisiko, slik som alopecia, grad. 2 perifer nevropati relatert til tidligere platinabasert behandling, etc.).

9. Organfunksjonsnivåer må oppfylle følgende krav (støttende behandling som påvirker følgende resultater er ikke mottatt innen 7 dager før testen):

   • Benmargsfunksjon: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0×10^9/L, blodplater (PLT) ≥ 75×10^9/L, hemoglobin (Hb) ≥ 90g/L;
   • Leverfunksjon: I fravær av levermetastaser, serum aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) begge ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN), og serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; med levermetastaser, ASAT og ALAT begge ≤ 5,0 × ULN, og TBIL ≤ 3 × ULN;
   • Nyrefunksjon: Kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 50 ml/min (i henhold til Cockcroft og Gault-formelen);
   • Koagulasjonsfunksjon: International normalized ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤ 1,5× ULN (unntatt for pasienter som får antikoagulasjonsbehandling).
10. I stand til å svelge piller og i stand til å overholde besøkene og relaterte prosedyrer som spesifisert i protokollen.
11. Fertile forsøkspersoner samtykker i å bruke effektive prevensjonstiltak under hele studieperioden og i minst 3 måneder etter siste dose

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert til å delta i denne studien:

1. Bærer andre kjente store drivergenmutasjoner enn ALK, som EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK osv. (pasienter med ko-mutasjoner kan diskutere med utreder om de kan inkluderes).
2. Anamnese med allergi mot en hvilken som helst komponent eller hjelpestoff i SY-3505-kapsler eller crizotinib-kapsler.
3. Samtidige primære maligniteter, med følgende unntak: kurerte og ikke residiverende maligne svulster innen 2 år før screening, og kurert basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller karsinom in situ i brystet.
4. Tilstedeværelse av symptomatiske svulster i det primære sentralnervesystemet (CNS), symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal karsinomatose eller ubehandlet ryggmargskompresjon. Unntak: Pasienter med stabile CNS-tilstander (ingen tegn på progresjon ved bildeundersøkelser i minst 4 uker før første dose og alle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, ingen CNS-kirurgi eller strålebehandling innen 4 uker før første dose, ingen stereotaktisk radiokirurgi (SRS) innen 2 uker, og seponering eller stabil dose av steroider innen 2 uker (dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, som bør utelukkes uavhengig av dens kliniske status).

5. Samtidige symptomer eller sykdommer før første dose som er dårlig kontrollert selv etter optimal behandling (kroniske sykdommer krever ikke screening):

   • Ukontrollerte aktive systemiske bakterielle, virale eller soppinfeksjoner;
   • Pleural effusjon, ascites eller perikardiell effusjon dårlig kontrollert etter intervensjon (dårlig kontrollert indikerer signifikant økning i effusjon innen 2 uker etter drenering, med betydelige symptomer som krever ny punktering eller andre intervensjoner);
   • Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker ≥ 11,1 mmol/L og/eller HbA1c ≥ 8 %);
   • Symptomatisk hypertyreose eller hypotyreose som ikke er kontrollert i henhold til utrederens vurdering;
   • Klinisk signifikante elektrolyttforstyrrelser evaluert av etterforskeren (som hypokalsemi, hypomagnesemi eller hypokalemi);
   • Klinisk signifikante aktive gastrointestinale sykdommer, inkludert aktiv ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, gastrointestinale sår eller tidligere kirurgiske prosedyrer som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen betydelig.

6. Tilstedeværelse av alvorlige kardiovaskulære sykdommer/abnormiteter, som møter ett av følgende:

   • Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) > 470 msek (kvinner) eller 450 msek (menn) under screening (hvis QTcF-forlengelse som mistenkes å være medikamentindusert vurderes som trygt og kontrollerbart av utrederen, kan pasienten inkluderes etter korrigering med medisiner);
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %;
   • Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før første dose eller klinisk signifikante ukontrollerte arytmier, inkludert bradykardi som kan føre til QTcF-forlengelse (som type II andregrads eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering);
   • Klassifisert som New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt;
   • Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >150 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg), historie med ustabil hypertensjon eller dårlig etterlevelse av antihypertensiv behandling.

7. Aktive virusinfeksjoner eller historie med følgende:

   • Hepatitt B under screening (positive resultater for hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] og/eller hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] med HBV-DNA ≥2×103 IE/ml; pasienter hvis HBV-DNA-nivå faller til under 2×103 IE /ml etter vanlig antiviral behandling kan inkluderes), eller aktiv hepatitt C (HCV RNA > sentral deteksjon øvre normalgrense [ULN]);
   • Humant immunsviktvirus (HIV) positivt under screening, eller kjent historie med andre immunsviktsykdommer, eller får langvarig systemisk kortikosteroidbehandling (daglig dose prednison over 10 mg eller tilsvarende) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dose;
   • Historie med organtransplantasjon, hematopoetisk stamcelle eller benmargstransplantasjon.
8. Andre lungesykdommer som krever systemisk behandling eller alvorlige lungesykdommer, som aktiv lungetuberkulose, interstitiell lungesykdom, etc., som etter etterforskerens vurdering kan påvirke tolkningen av studieresultatene eller sette pasienten i høy risiko.
9. Bruk av eller manglende evne til å slutte å bruke følgende potente CYP3A4-hemmere eller induktorer innen 2 uker før første dose under studien. CYP3A4 potente hemmere: Atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin, vorikonazol, grapefrukt (juice); CYP3A4 potente induktorer: Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, johannesurt, rifabutin.
10. Gjennomgikk strålebehandling innen 2 uker før første dose eller opplevde strålerelaterte toksisiteter som krever kortikosteroidbehandling.
11. Brukte kinesisk urtemedisin eller preparater med indikasjoner for antitumorbehandling eller tumoradjuvant terapi innen 2 uker før første dose.
12. Gjennomgikk større kirurgi innen 4 uker før første dose (større kirurgi definert som kirurgi med en grad ≥3, ekskludert plassering av sentralt venekateter, tumorbiopsi og innsetting av mageslange) eller opplevd betydelig traume og har ikke blitt helt frisk.
13. Deltok i andre kliniske studier innen 4 uker før første dose (Merk: Bortsett fra de som ikke brukte undersøkelsesmedisiner eller undersøkelsesmedisinsk utstyr; de som stoppet behandlingen i andre kliniske studier og bare gjennomgikk oppfølging for overlevelsesperiode).
14. Fikk lungestrålebehandling >30 Gy innen 6 måneder før første dose.
15. Opplevde alvorlige arterielle/venøse trombotiske hendelser innen 1 år før første dose (som cerebrovaskulær ulykke [inkludert forbigående iskemisk anfall], dyp venetrombose, lungeemboli) og vurdert av utforskeren som ikke egnet for deltakelse i denne studien, eller har en signifikant blødningstendens innen 30 dager før første dose, eller bedømt av utrederen å ha en risiko for betydelig gastrointestinal blødning, etc.
16. Graviditet (resultatet av screening av graviditetstest for kvinner i fertil alder må være negativt) eller ammende kvinner.
17. Andre situasjoner som etterforskeren anser som uegnet for deltakelse i denne kliniske studien, for eksempel andre alvorlige akutte eller kroniske sykdommer som kan øke pasientens relaterte risiko i studien eller laboratorieavvik som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene.