Eine Studie zu SY-3505 im Vergleich zu Crizotinib in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) beträgt das Alter ≥ 18 Jahre.
2. Histologisch oder zytologisch wurde NSCLC im Stadium IV oder IIIB und IIIC diagnostiziert, das nicht durch eine Operation oder Strahlentherapie geheilt werden kann (gemäß der 8. Ausgabe der International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Lung Cancer Staging).
3. Keine vorherige systemische Antitumortherapie bei NSCLC, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemische Chemotherapie, ALK-TKI, Immuntherapie und biologische Therapie usw. [1. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfers keine „ausreichende“ systemische Antitumortherapie erhalten haben (z. B. bis zu 1 vorherige Chemotherapie usw.), und 2. Patienten, die eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten haben, wobei die letzte Behandlung bei mindestens 6 Monate vor der Randomisierung, dürfen einbezogen werden.
4. Das Tumorgewebe oder die Blutprobe des Patienten erfüllt eines der beiden folgenden Kriterien: a. Zuvor von einem örtlichen Labor als ALK-Fusion-positiv bestätigt (Patienten, die auf der Grundlage zuvor bestätigter ALK-Fusion-positiver Testergebnisse eingeschlossen wurden, sollten nach Unterzeichnung des ICF Tumorgewebe [verfügbare archivierte Proben oder frische Biopsieproben] bereitstellen, das den Anforderungen weitestgehend entspricht). vor der ersten Dosis für eine positive erneute Bestätigung der ALK-Fusion im Zentrallabor basierend auf den Studienfortschrittsanforderungen). B. Liegt kein früherer ALK-Fusions-positiver Testbericht vor, muss ein Tumorgewebe (verfügbare archivierte Proben oder frische Biopsieproben) oder eine Blutprobe, die den Anforderungen entspricht, bereitgestellt werden, und die Probe wird im dafür vorgesehenen Labor des Zentrums als ALK-Fusions-positiv bestätigt Sponsor.
5. Mindestens eine extrakranielle Zielläsion, die die Kriteriendefinition von RECIST v 1.1 erfüllt; Bei Läsionen, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, kann die Läsion nur dann als Zielläsion betrachtet werden, wenn sie nach der Strahlentherapie ein deutliches Fortschreiten zeigt.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0-2.
7. Erwartete Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten.
8. Vor der ersten Dosis haben sich die unerwünschten Ereignisse (UE) im Zusammenhang mit der vorherigen Antitumortherapie auf Grad ≤ 1 gemäß NCI-CTCAE v 5.0 erholt (ausgenommen sind Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes keine Sicherheitsrisiken bergen, wie z. B. Alopezie, Grad). 2 periphere Neuropathie im Zusammenhang mit einer früheren platinbasierten Behandlung usw.).

9. Die Organfunktionswerte müssen die folgenden Anforderungen erfüllen (eine unterstützende Behandlung, die die folgenden Ergebnisse beeinflusst, wurde innerhalb von 7 Tagen vor dem Test nicht erhalten):

   • Knochenmarksfunktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0×10^9/L, Blutplättchen (PLT) ≥ 75×10^9/L, Hämoglobin (Hb) ≥ 90g/L;
   • Leberfunktion: In Abwesenheit von Lebermetastasen betragen die Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) beide ≤ 2,5× der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und das Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5× ULN; mit Lebermetastasen, AST und ALT jeweils ≤ 5,0× ULN und TBIL ≤ 3× ULN;
   • Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate (Ccr) ≥ 50 ml/min (gemäß der Formel von Cockcroft und Gault);
   • Gerinnungsfunktion: International Normalised Ratio (INR) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5× ULN (außer bei Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten).
10. Kann Tabletten schlucken und die im Protokoll festgelegten Besuche und damit verbundenen Verfahren einhalten.
11. Fruchtbare Probanden erklären sich damit einverstanden, während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Träger anderer bekannter wichtiger Treibergenmutationen als ALK, wie EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK usw. (Patienten mit Co-Mutationen können mit dem Prüfer besprechen, ob sie einbezogen werden können).
2. Vorgeschichte einer Allergie gegen einen Bestandteil oder Hilfsstoff von SY-3505-Kapseln oder Crizotinib-Kapseln.
3. Gleichzeitige primäre Malignome, mit folgenden Ausnahmen: geheilte und nicht rezidivierte bösartige Tumoren innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening und geheiltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Carcinoma in situ der Brust.
4. Vorliegen symptomatischer Tumoren des primären Zentralnervensystems (ZNS), symptomatischer ZNS-Metastasen, leptomeningealer Karzinomatose oder unbehandelter Rückenmarkskompression. Ausnahme: Patienten mit stabilen ZNS-Erkrankungen (mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis keine Anzeichen einer Progression bei bildgebenden Untersuchungen und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), keine Anzeichen neuer oder vergrößerter Hirnmetastasen, keine ZNS-Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen Wochen vor der ersten Dosis, keine stereotaktische Radiochirurgie (SRS) innerhalb von 2 Wochen und Absetzen oder stabile Dosis von Steroiden innerhalb von 2 Wochen (diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von ihrem klinischen Status ausgeschlossen werden sollte).

5. Begleitsymptome oder Erkrankungen vor der ersten Dosis, die auch nach optimaler Behandlung schlecht kontrolliert werden können (chronische Erkrankungen erfordern kein Screening):

   • Unkontrollierte aktive systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektionen;
   • Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der nach dem Eingriff schlecht kontrolliert wird (schlecht kontrolliert weist auf einen signifikanten Anstieg des Ergusses innerhalb von 2 Wochen nach der Drainage hin, mit erheblichen Symptomen, die eine erneute Punktion oder andere Eingriffe erfordern);
   • Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 11,1 mmol/L und/oder HbA1c ≥ 8 %);
   • Symptomatische Hyperthyreose oder Hypothyreose, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht kontrolliert wird;
   • Vom Prüfarzt beurteilte klinisch signifikante Elektrolytstörungen (wie Hypokalzämie, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie);
   • Klinisch bedeutsame aktive Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich aktiver Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Magen-Darm-Geschwüre oder frühere chirurgische Eingriffe, die die Arzneimittelabsorption erheblich beeinträchtigen können.

6. Vorliegen schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen/-Anomalien, die eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   • Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms (Frauen) bzw. 450 ms (Männer) während des Screenings (wenn eine vermutete medikamenteninduzierte QTcF-Verlängerung vom Prüfarzt als sicher und kontrollierbar beurteilt wird, kann der Patient nach Korrektur in die Studie aufgenommen werden Medikamente);
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
   • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis oder klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien, einschließlich Bradykardien, die zu einer QTcF-Verlängerung führen können (z. B. atrioventrikuläre Blockade zweiten oder dritten Grades vom Typ II);
   • Einstufung als kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA);
   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), instabile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance bei der blutdrucksenkenden Behandlung.

7. Aktive Virusinfektionen oder Vorgeschichte von Folgendem:

   • Hepatitis B während des Screenings (positive Ergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb] mit HBV-DNA ≥2×103 IU/ml; Patienten, deren HBV-DNA-Spiegel unter 2×103 IU fallen /ml nach regelmäßiger antiviraler Behandlung kann eingeschlossen werden) oder aktive Hepatitis C (HCV-RNA > zentrale Erkennungsobergrenze des Normalwerts [ULN]);
   • Humanes Immundefizienzvirus (HIV) positiv beim Screening oder bekannte Vorgeschichte anderer Immundefizienzerkrankungen oder Erhalt einer langfristigen systemischen Kortikosteroidtherapie (Tagesdosis Prednison über 10 mg oder Äquivalent) oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis;
   • Vorgeschichte einer Organtransplantation, hämatopoetischen Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation.
8. Andere Lungenerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern, oder schwere Lungenerkrankungen, wie aktive Lungentuberkulose, interstitielle Lungenerkrankung usw., die nach Einschätzung des Prüfarztes die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen können.
9. Verwendung oder Unfähigkeit, die Verwendung der folgenden starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis während der Studie abzubrechen. Starke CYP3A4-Inhibitoren: Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol, Grapefruit (Saft); Starke CYP3A4-Induktoren: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut, Rifabutin.
10. Wurde innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis einer Strahlentherapie unterzogen oder es traten strahlenbedingte Toxizitäten auf, die eine Kortikosteroidtherapie erforderten.
11. Verwendete chinesische Kräutermedizin oder Präparate mit Indikationen für eine Antitumortherapie oder tumoradjuvante Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
12. Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einer größeren Operation unterzogen (größere Operation definiert als Operation mit einem Grad ≥3, ausgenommen Zentralvenenkatheterplatzierung, Tumorbiopsie und Magensonde) oder erlitt ein schweres Trauma und hat sich nicht vollständig erholt.
13. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (Hinweis: Mit Ausnahme derjenigen, die keine Prüfpräparate oder Prüfgeräte verwendeten; diejenigen, die die Behandlung in anderen klinischen Studien abbrachen und sich nur einer Nachbeobachtung für die Überlebenszeit unterzogen).
14. Erhielt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis eine Lungenbestrahlung mit >30 Gy.
15. innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis schwere arterielle/venöse thrombotische Ereignisse erlitten haben (z. B. zerebrovaskulärer Unfall [einschließlich transitorischer ischämischer Attacke], tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) und vom Prüfer als nicht geeignet für die Teilnahme an dieser Studie beurteilt wurden, oder ein erhebliche Blutungsneigung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis oder nach Einschätzung des Prüfarztes ein Risiko für erhebliche gastrointestinale Blutungen usw.
16. Schwangerschaft (Screening-Schwangerschaftstestergebnis für Frauen im gebärfähigen Alter muss negativ sein) oder stillende Frauen.
17. Andere Situationen, die der Prüfer für die Teilnahme an dieser klinischen Studie als ungeeignet erachtet, wie z. B. andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, die die Risiken des Patienten in der Studie erhöhen können, oder Laboranomalien, die die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.