Uno studio di SY-3505 rispetto a crizotinib nel trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC ALK-positivo

Criterio di inclusione:

1. Al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF), l'età è ≥ 18 anni.
2. Diagnosi istologica o citologica di NSCLC in stadio IV o IIIB e IIIC che non può essere curato mediante intervento chirurgico o radioterapia (secondo l'ottava edizione dell'Associazione internazionale per lo studio del cancro polmonare [IASLC] Lung Cancer Staging).
3. Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica per NSCLC, inclusa ma non limitata a chemioterapia sistemica, ALK-TKI, immunoterapia e terapia biologica, ecc. [1. Pazienti che secondo lo sperimentatore non hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica "adeguata" (come aver ricevuto fino a 1 precedente regime chemioterapico, ecc.) e 2. Pazienti che hanno ricevuto terapia neoadiuvante o adiuvante, con l'ultimo trattamento a almeno 6 mesi prima della randomizzazione, possono essere inclusi].
4. Il tessuto tumorale o il campione di sangue del paziente soddisfa uno dei due criteri seguenti: a. Precedentemente confermato da un laboratorio locale come positivo alla fusione ALK (i pazienti inclusi sulla base di risultati positivi al test precedentemente confermati alla fusione ALK devono fornire tessuto tumorale [campioni archiviati disponibili o campioni bioptici freschi] che soddisfi il più possibile i requisiti dopo aver firmato l'ICF e prima della prima dose per la riconferma positiva della fusione ALK da parte del laboratorio centrale in base alle esigenze di progressione dello studio). B. In assenza di un precedente rapporto di test positivo per la fusione ALK, deve essere fornito un tessuto tumorale (campioni archiviati disponibili o campioni bioptici freschi) o un campione di sangue che soddisfi i requisiti e il campione viene confermato come positivo per la fusione ALK nel laboratorio del centro designato dal sponsor.
5. Almeno una lesione target extracranica che soddisfi la definizione dei criteri RECIST v 1.1; per lesioni precedentemente trattate con radioterapia, solo quando la lesione mostra una chiara progressione dopo la radioterapia può essere considerata lesione target.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0-2.
7. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi.
8. Prima della prima dose, gli eventi avversi (EA) correlati alla precedente terapia antitumorale sono tornati al Grado ≤ 1 come definito da NCI-CTCAE v 5.0 (escluse le tossicità giudicate dallo sperimentatore prive di rischi per la sicurezza, come alopecia, Grado 2 neuropatia periferica correlata a precedente trattamento a base di platino, ecc.).

9. I livelli di funzionalità organica devono soddisfare i seguenti requisiti (il trattamento di supporto che influenza i seguenti risultati non è stato ricevuto entro 7 giorni prima del test):

   • Funzione del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0×10^9/L, piastrine (PLT) ≥ 75×10^9/L, emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
   • Funzionalità epatica: in assenza di metastasi epatiche, l'aspartato aminotransferasi sierica (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) sono entrambe ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e la bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 volte l'ULN; con metastasi epatiche, AST e ALT entrambe ≤ 5,0× ULN e TBIL ≤ 3× ULN;
   • Funzione renale: tasso di clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault);
   • Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5× ULN (ad eccezione dei pazienti in terapia anticoagulante).
10. In grado di deglutire pillole e in grado di ottemperare alle visite e alle relative procedure come specificato nel protocollo.
11. I soggetti fertili accettano di utilizzare misure contraccettive efficaci durante l'intero periodo di studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei a partecipare a questo studio:

1. Portatori di mutazioni note del gene driver principale diverse da ALK, come EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, ecc. (i pazienti con co-mutazioni possono discutere con lo sperimentatore se possono essere inclusi).
2. Storia di allergia a qualsiasi componente o eccipiente delle capsule SY-3505 o delle capsule di crizotinib.
3. Tumori maligni primari concomitanti, con le seguenti eccezioni: tumori maligni curati e non recidivati ​​entro 2 anni prima dello screening e carcinoma basocellulare guarito o carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice o carcinoma in situ della mammella.
4. Presenza di tumori primari sintomatici del sistema nervoso centrale (SNC), metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale, carcinosi leptomeningea o compressione del midollo spinale non trattata. Eccezione: pazienti con condizioni stabili del sistema nervoso centrale (nessuna evidenza di progressione agli esami di imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose e tutti i sintomi neurologici sono tornati ai valori basali), nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite, nessun intervento chirurgico o radioterapia del sistema nervoso centrale entro 4 settimane. settimane prima della prima dose, nessuna radiochirurgia stereotassica (SRS) entro 2 settimane e sospensione o dose stabile di steroidi entro 2 settimane (questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dal suo stato clinico).

5. Sintomi o malattie concomitanti prima della prima dose che sono scarsamente controllati anche dopo un trattamento ottimale (le malattie croniche non richiedono screening):

   • Infezioni batteriche, virali o fungine sistemiche attive incontrollate;
   • Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico scarsamente controllati dopo l'intervento (scarsamente controllato indica un aumento significativo del versamento entro 2 settimane dopo il drenaggio, con sintomi significativi che richiedono una nuova puntura o altri interventi);
   • Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 11,1 mmol/L e/o HbA1c ≥ 8%);
   • Ipertiroidismo o ipotiroidismo sintomatico non controllato secondo la valutazione dello sperimentatore;
   • Disturbi elettrolitici clinicamente significativi valutati dallo sperimentatore (come ipocalcemia, ipomagnesemia o ipokaliemia);
   • Malattie gastrointestinali attive clinicamente significative, inclusa colite ulcerosa attiva, morbo di Crohn, ulcere gastrointestinali o precedenti procedure chirurgiche che possono influenzare significativamente l'assorbimento del farmaco.

6. Presenza di gravi malattie/anomalie cardiovascolari, che soddisfino uno dei seguenti criteri:

   • Intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) > 470 msec (femmine) o 450 msec (maschi) durante lo screening (se il prolungamento del QTcF sospettato di essere indotto dal farmaco è valutato come sicuro e controllabile dallo sperimentatore, il paziente può essere incluso dopo la correzione con farmaco);
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
   • Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose o aritmie non controllate clinicamente significative, comprese bradicardie che possono portare a un prolungamento del QTcF (come blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado di tipo II);
   • Classificato come insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);
   • Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg), storia di ipertensione instabile o scarsa compliance al trattamento antipertensivo.

7. Infezioni virali attive o storia di quanto segue:

   • Epatite B durante lo screening (risultati positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e/o l'anticorpo core dell'epatite B [HBcAb] con HBV-DNA ≥ 2×103 UI/mL; pazienti i cui livelli di HBV-DNA scendono al di sotto di 2×103 UI /mL dopo un trattamento antivirale regolare può essere inclusa) o epatite C attiva (HCV RNA > limite superiore della norma di rilevamento centrale [ULN]);
   • Positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) durante lo screening, o storia nota di altre malattie da immunodeficienza, o in terapia con corticosteroidi sistemici a lungo termine (dose giornaliera di prednisone superiore a 10 mg o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti il ​​primo dose;
   • Storia di trapianto di organi, cellule staminali ematopoietiche o trapianto di midollo osseo.
8. Altre malattie polmonari che richiedono un trattamento sistemico o malattie polmonari gravi, come tubercolosi polmonare attiva, malattia polmonare interstiziale, ecc., che, a giudizio dello sperimentatore, possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o mettere il paziente ad alto rischio.
9. Uso o incapacità di interrompere l'uso dei seguenti potenti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose durante lo studio. Potenti inibitori del CYP3A4: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo, pompelmo (succo); Potenti induttori del CYP3A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni, rifabutina.
10. Sono stati sottoposti a radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose o hanno manifestato tossicità correlate alle radiazioni che hanno richiesto una terapia con corticosteroidi.
11. Medicina erboristica cinese utilizzata o preparati con indicazioni per la terapia antitumorale o la terapia adiuvante del tumore entro 2 settimane prima della prima dose.
12. È stato sottoposto a un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose (intervento chirurgico maggiore definito come intervento chirurgico di grado ≥ 3, escluso il posizionamento del catetere venoso centrale, biopsia del tumore e inserimento del tubo gastrico) o ha subito un trauma significativo e non si è completamente ripreso.
13. Partecipazione ad altri studi clinici entro 4 settimane prima della prima dose (Nota: ad eccezione di coloro che non hanno utilizzato farmaci sperimentali o dispositivi medici sperimentali; coloro che hanno interrotto il trattamento in altri studi clinici e sono stati sottoposti solo a follow-up per il periodo di sopravvivenza).
14. Ha ricevuto radioterapia polmonare >30 Gy entro 6 mesi prima della prima dose.
15. Si sono verificati gravi eventi trombotici arteriosi/venosi entro 1 anno prima della prima dose (come accidente cerebrovascolare [incluso attacco ischemico transitorio], trombosi venosa profonda, embolia polmonare) e giudicati dallo sperimentatore non idonei a partecipare a questo studio, o ha un significativa tendenza al sanguinamento entro 30 giorni prima della prima dose, o ritenuto dallo sperimentatore avente un rischio di sanguinamento gastrointestinale significativo, ecc.
16. Gravidanza (il risultato del test di gravidanza per lo screening per le donne in età fertile deve essere negativo) o donne che allattano.
17. Altre situazioni ritenute inadatte dallo sperimentatore per la partecipazione a questo studio clinico, come altre gravi malattie acute o croniche che potrebbero aumentare i rischi correlati al paziente nello studio o anomalie di laboratorio che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.