En studie av SY-3505 kontra crizotinib i första linjens behandling av patienter med ALK-positiv NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF) är åldern ≥ 18 år.
2. Histologiskt eller cytologiskt diagnostiserad med stadium IV eller stadium IIIB och IIIC NSCLC som inte kan botas med kirurgi eller strålbehandling (enligt den 8:e upplagan av International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Lung Cancer Staging).
3. Ingen tidigare systemisk antitumörterapi för NSCLC, inklusive men inte begränsat till systemisk kemoterapi, ALK-TKI, immunterapi och biologisk terapi, etc. [1. Patienter som av utredaren bedömts inte ha fått "adekvat" systemisk antitumörbehandling (som att ha fått upp till 1 tidigare kemoterapiregim etc.), och 2. Patienter som har fått neoadjuvant eller adjuvant terapi, med den senaste behandlingen kl. minst 6 månader före randomisering, tillåts inkluderas].
4. Tumörvävnaden eller blodprovet från patienten uppfyller ett av följande två kriterier: a. Tidigare bekräftat av ett lokalt laboratorium som ALK-fusionspositiva (patienter som ingår baserat på tidigare bekräftade ALK-fusionspositiva testresultat bör tillhandahålla tumörvävnad [tillgängliga arkiverade prover eller färska biopsiprover] som uppfyller kraven så mycket som möjligt efter att ha undertecknat ICF och före den första dosen för ALK-fusionspositiv återbekräftelse från centrallaboratoriet baserat på behov av studieprogression). b. I avsaknad av en tidigare ALK-fusionspositiv testrapport måste en tumörvävnad (tillgängliga arkiverade prover eller färska biopsiprover) eller blodprov som uppfyller kraven tillhandahållas, och provet bekräftas som ALK-fusionspositivt i det utsedda centrumlaboratoriet av sponsor.
5. Minst en extrakraniell målskada som uppfyller kriterierna för RECIST v 1.1; för lesioner som tidigare behandlats med strålbehandling, endast när lesionen visar tydlig progression efter strålbehandling kan den betraktas som en målskada.
6. Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus (ECOG PS) på 0-2.
7. Förväntad överlevnadstid på ≥ 3 månader.
8. Före den första dosen har biverkningarna (AE) relaterade till tidigare antitumörbehandling återhämtat sig till grad ≤ 1 enligt definitionen i NCI-CTCAE v 5.0 (exklusive toxiciteter som bedöms av utredaren inte ha några säkerhetsrisker, såsom alopeci, grad 2 perifer neuropati relaterad till tidigare platinabaserad behandling, etc.).

9. Organfunktionsnivåer måste uppfylla följande krav (stödjande behandling som påverkar följande resultat har inte erhållits inom 7 dagar före testet):

   • Benmärgsfunktion: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0×10^9/L, trombocyter (PLT) ≥ 75×10^9/L, hemoglobin (Hb) ≥ 90g/L;
   • Leverfunktion: I frånvaro av levermetastaser, serumaspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) båda ≤ 2,5× den övre normalgränsen (ULN), och totalt serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5× ULN; med levermetastaser, ASAT och ALAT båda ≤ 5,0 × ULN och TBIL ≤ 3 × ULN;
   • Njurfunktion: Kreatininclearance rate (Ccr) ≥ 50 ml/min (enligt Cockcroft och Gaults formel);
   • Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) och protrombintid (PT) ≤ 1,5× ULN (förutom för patienter som får antikoagulantbehandling).
10. Kunna svälja piller och kunna följa de besök och relaterade procedurer som specificeras i protokollet.
11. Fertila försökspersoner går med på att använda effektiva preventivmedel under hela studieperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade att delta i denna studie:

1. Bär på kända större drivgenmutationer andra än ALK, såsom EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, etc. (patienter med sammutationer kan diskutera med utredaren om de kan inkluderas).
2. Historik med allergi mot någon komponent eller hjälpämne i SY-3505 kapslar eller crizotinib kapslar.
3. Samtidiga primära maligniteter, med följande undantag: botade och inte återfallande maligna tumörer inom 2 år före screening, och botade basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, karcinom in situ i livmoderhalsen eller cancer in situ i bröstet.
4. Förekomst av symtomatiska tumörer i det primära centrala nervsystemet (CNS), symtomatiska CNS-metastaser, leptomeningeal karcinomatos eller obehandlad ryggmärgskompression. Undantag: Patienter med stabila CNS-tillstånd (inga tecken på progression vid bildundersökningar under minst 4 veckor före den första dosen och alla neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inga tecken på nya eller förstorade hjärnmetastaser, ingen CNS-operation eller strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen, ingen stereotaktisk strålkirurgi (SRS) inom 2 veckor och utsättning eller stabil dos av steroider inom 2 veckor (detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som bör uteslutas oavsett dess kliniska status).

5. Samtidiga symtom eller sjukdomar före den första dosen som är dåligt kontrollerade även efter optimal behandling (kroniska sjukdomar kräver ingen screening):

   • Okontrollerade aktiva systemiska bakteriella, virus- eller svampinfektioner;
   • Pleurautgjutning, ascites eller perikardiell utgjutning dåligt kontrollerad efter intervention (dåligt kontrollerad indikerar signifikant ökning av utgjutning inom 2 veckor efter dränering, med betydande symtom som kräver ompunktion eller andra ingrepp);
   • Dåligt kontrollerad diabetes (fasteblodsocker ≥ 11,1 mmol/L och/eller HbA1c ≥ 8 %);
   • Symtomatisk hypertyreos eller hypotyreos som inte kontrolleras enligt utredarens bedömning;
   • Kliniskt signifikanta elektrolytrubbningar utvärderade av utredaren (såsom hypokalcemi, hypomagnesemi eller hypokalemi);
   • Kliniskt signifikanta aktiva gastrointestinala sjukdomar, inklusive aktiv ulcerös kolit, Crohns sjukdom, gastrointestinala sår eller tidigare kirurgiska ingrepp som avsevärt kan påverka läkemedelsabsorptionen.

6. Förekomst av allvarliga kardiovaskulära sjukdomar/avvikelser som uppfyller något av följande:

   • Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) > 470 msek (kvinnor) eller 450 msek (män) under screening (om QTcF-förlängning som misstänks vara läkemedelsinducerad bedöms som säker och kontrollerbar av utredaren, kan patienten inkluderas efter korrigering med medicin);
   • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
   • Myokardinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före den första dosen eller kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier, inklusive bradykardi som kan leda till QTcF-förlängning (såsom typ II andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockad);
   • Klassificerad som New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt;
   • Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >150 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg), historia av instabil hypertoni eller dålig följsamhet till antihypertensiv behandling.

7. Aktiva virusinfektioner eller historia av följande:

   • Hepatit B under screening (positiva resultat för hepatit B-ytantigen [HBsAg] och/eller hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] med HBV-DNA ≥2×103 IE/mL; patienter vars HBV-DNA-nivåer sjunker till under 2×103 IE /ml efter vanlig antiviral behandling kan inkluderas), eller aktiv hepatit C (HCV RNA > central detektions övre normalgräns [ULN]);
   • Humant immunbristvirus (HIV) positivt under screening, eller känd historia av andra immunbristsjukdomar, eller under långvarig systemisk kortikosteroidbehandling (daglig dos av prednison som överstiger 10 mg eller motsvarande) eller någon annan form av immunsuppressiv behandling inom 7 dagar före den första dos;
   • Historik om organtransplantation, hematopoetiska stamceller eller benmärgstransplantation.
8. Andra lungsjukdomar som kräver systemisk behandling eller svåra lungsjukdomar, såsom aktiv lungtuberkulos, interstitiell lungsjukdom etc., som enligt utredarens bedömning kan påverka tolkningen av studieresultaten eller utsätta patienten för hög risk.
9. Användning av eller oförmåga att sluta använda följande potenta CYP3A4-hämmare eller inducerare inom 2 veckor före den första dosen under studien. CYP3A4 potenta hämmare: Atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin, vorikonazol, grapefrukt (juice); CYP3A4 potenta inducerare: Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, johannesört, rifabutin.
10. Genomgick strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen eller upplevde strålningsrelaterade toxiciteter som krävde kortikosteroidbehandling.
11. Använde kinesisk örtmedicin eller preparat med indikationer för antitumörbehandling eller tumöradjuvansbehandling inom 2 veckor före första dosen.
12. Genomgick en större operation inom 4 veckor före den första dosen (större operation definierad som operation med grad ≥3, exklusive placering av central venkateter, tumörbiopsi och magslangsinsättning) eller upplevt betydande trauma och har inte återhämtat sig helt.
13. Deltog i andra kliniska prövningar inom 4 veckor före den första dosen (Obs: Förutom de som inte använde prövningsläkemedel eller prövningsmedicinska apparater; de som avbröt behandlingen i andra kliniska prövningar och endast genomgick uppföljning för överlevnadsperiod).
14. Fick lungstrålbehandling >30 Gy inom 6 månader före första dosen.
15. Upplevde allvarliga arteriella/venösa trombotiska händelser inom 1 år före den första dosen (såsom cerebrovaskulär olycka [inklusive övergående ischemisk attack], djup ventrombos, lungemboli) och bedömdes av utredaren som olämplig för att delta i denna studie, eller har en signifikant blödningstendens inom 30 dagar före första dosen, eller av utredaren bedömd ha risk för betydande gastrointestinala blödningar etc.
16. Graviditet (screening av graviditetstestresultat för kvinnor i fertil ålder måste vara negativt) eller ammande kvinnor.
17. Andra situationer som utredaren bedömer som olämpliga för deltagande i denna kliniska prövning, såsom andra allvarliga akuta eller kroniska sjukdomar som kan öka patientens relaterade risker i studien eller laboratorieavvikelser som kan störa tolkningen av studieresultaten.