Исследование SY-3505 в сравнении с кризотинибом при лечении первой линии пациентов с ALK-положительным НМРЛ

Критерии включения:

1. На момент подписания формы информированного согласия (ICF) возраст составляет ≥ 18 лет.
2. Гистологически или цитологически диагностирован НМРЛ стадии IV или IIIB и IIIC, который невозможно вылечить хирургическим путем или лучевой терапией (согласно 8-му изданию Международной ассоциации по изучению рака легких [IASLC] Стадирование рака легких).
3. Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии НМРЛ, включая, помимо прочего, системную химиотерапию, ALK-TKI, иммунотерапию, биологическую терапию и т. д. [1. Пациенты, по оценке исследователя, не получившие «адекватной» системной противоопухолевой терапии (например, получившие до 1 курса химиотерапии и т. д.), и 2. Пациенты, получившие неоадъювантную или адъювантную терапию, при этом последнее лечение в разрешено включать не менее чем за 6 месяцев до рандомизации].
4. Образец опухолевой ткани или крови пациента соответствует одному из следующих двух критериев: a. Ранее подтвержденная местной лабораторией как положительная по слиянию ALK (пациенты, включенные на основании ранее подтвержденных положительных результатов по слиянию ALK, должны предоставить опухолевую ткань [доступные архивные образцы или свежие образцы биопсии], которая соответствует требованиям в максимально возможной степени после подписания МКФ и перед введением первой дозы для повторного подтверждения положительного результата слияния ALK в центральной лаборатории на основании необходимости прогрессирования исследования). б. При отсутствии предыдущего положительного отчета о слиянии ALK необходимо предоставить опухолевую ткань (доступные архивные образцы или свежие образцы биопсии) или образец крови, отвечающий требованиям, и образец подтверждается как положительный по слиянию ALK в назначенной центральной лаборатории спонсор.
5. По крайней мере одно экстракраниальное целевое поражение, соответствующее определению критериев RECIST v 1.1; для поражений, ранее подвергавшихся лучевой терапии, только в том случае, если после лучевой терапии наблюдается явное прогрессирование поражения, его можно считать целевым поражением.
6. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-2.
7. Ожидаемое время выживания ≥ 3 месяцев.
8. Перед приемом первой дозы нежелательные явления (НЯ), связанные с предыдущей противоопухолевой терапией, восстановились до степени ≤ 1 по определению NCI-CTCAE v 5.0 (за исключением токсичности, которая, по мнению исследователя, не представляет риска для безопасности, например, алопеция, степень 2 периферическая невропатия, связанная с предыдущим лечением препаратами платины и т. д.).

9. Уровни функции органов должны соответствовать следующим требованиям (поддерживающее лечение, влияющее на следующие результаты, не было получено в течение 7 дней до исследования):

   • Функция костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0×10^9/л, тромбоцитов (PLT) ≥ 75×10^9/л, гемоглобина (Hb) ≥ 90 г/л;
   • Функция печени: при отсутствии метастазов в печени уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови ≤ 2,5 × верхней границы нормы (ВГН), а общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН; при метастазах в печень АСТ и АЛТ ≤ 5,0× ВГН, а TBIL ≤ 3× ВГН;
   • Функция почек: скорость клиренса креатинина (Ccr) ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта);
   • Функция свертывания крови: Международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5× ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию).
10. Способен глотать таблетки и способен соблюдать посещения и связанные с ними процедуры, указанные в протоколе.
11. Фертильные субъекты соглашаются использовать эффективные меры контрацепции в течение всего периода исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы.

Критерий исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не имеют права участвовать в этом исследовании:

1. Носители известных основных мутаций генов-драйверов, отличных от ALK, таких как EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK и т. д. (пациенты с комутациями могут обсудить с исследователем, могут ли они быть включены).
2. Аллергия на любой компонент или вспомогательное вещество капсул SY-3505 или капсул кризотиниба в анамнезе.
3. Сопутствующие первичные злокачественные новообразования, за следующими исключениями: излеченные и не рецидивирующие злокачественные опухоли в течение 2 лет до скрининга, а также излеченная базальноклеточная карцинома или плоскоклеточный рак кожи, карцинома шейки матки in situ или карцинома молочной железы in situ.
4. Наличие симптоматических первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС), симптоматических метастазов в ЦНС, лептоменингеального карциноматоза или нелеченной компрессии спинного мозга. Исключение: пациенты со стабильным состоянием ЦНС (нет признаков прогрессирования при визуализирующих исследованиях в течение как минимум 4 недель до приема первой дозы и все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), нет признаков новых или увеличенных метастазов в головной мозг, нет хирургического вмешательства на ЦНС или лучевой терапии в течение 4 за несколько недель до первой дозы, отсутствие стереотаксической радиохирургии (СРС) в течение 2 недель и прекращение приема стероидов или сохранение стабильной дозы в течение 2 недель (это исключение не включает карциноматозный менингит, который следует исключить независимо от его клинического статуса).

5. Сопутствующие симптомы или заболевания до приема первой дозы, которые плохо контролируются даже после оптимального лечения (хронические заболевания не требуют скрининга):

   • Неконтролируемые активные системные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции;
   • Плевральный выпот, асцит или выпот в перикарде плохо контролируются после вмешательства (плохо контролируемый указывает на значительное увеличение выпота в течение 2 недель после дренирования, со значительными симптомами, требующими повторной пункции или других вмешательств);
   • Плохо контролируемый диабет (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 11,1 ммоль/л и/или HbA1c ≥ 8%);
   • Симптоматический гипертиреоз или неконтролируемый по оценке исследователя гипотиреоз;
   • Клинически значимые электролитные нарушения, оцениваемые исследователем (такие как гипокальциемия, гипомагниемия или гипокалиемия);
   • Клинически значимые активные желудочно-кишечные заболевания, включая активный язвенный колит, болезнь Крона, желудочно-кишечные язвы или предыдущие хирургические процедуры, которые могут существенно повлиять на всасывание препарата.

6. Наличие тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний/патологий, соответствующих любому из следующих признаков:

   • Интервал QT, скорректированный по Фридериции (QTcF) > 470 мс (женщины) или 450 мс (мужчины) во время скрининга (если удлинение QTcF, предположительно вызванное приемом лекарств, оценивается исследователем как безопасное и контролируемое, пациент может быть включен после коррекции с помощью медикамент);
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
   • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до приема первой дозы или клинически значимые неконтролируемые аритмии, включая брадикардию, которая может привести к удлинению интервала QTcF (например, атриовентрикулярная блокада II или III степени II типа);
   • Классифицируется как застойная сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.), нестабильная артериальная гипертензия в анамнезе или плохая приверженность антигипертензивному лечению.

7. Активные вирусные инфекции или в анамнезе следующее:

   • Гепатит B во время скрининга (положительные результаты на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и/или основные антитела гепатита B [HBcAb] с ДНК HBV ≥2×103 МЕ/мл; пациенты, у которых уровень ДНК HBV падает ниже 2×103 МЕ /мл после регулярного противовирусного лечения) или активный гепатит С (РНК ВГС > верхнего предела центрального обнаружения нормы [ВГН]);
   • Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) во время скрининга, или известный анамнез других иммунодефицитных заболеваний, или получение длительной системной терапии кортикостероидами (дневная доза преднизолона, превышающая 10 мг или эквивалент) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первого доза;
   • История трансплантации органов, гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации костного мозга.
8. Другие заболевания легких, требующие системного лечения, или тяжелые заболевания легких, такие как активный туберкулез легких, интерстициальные заболевания легких и т. д., которые, по мнению исследователя, могут повлиять на интерпретацию результатов исследования или подвергнуть пациента высокому риску.
9. Использование или невозможность прекратить использование следующих мощных ингибиторов или индукторов CYP3A4 в течение 2 недель до приема первой дозы во время исследования. Мощные ингибиторы CYP3A4: атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрут (сок); Мощные индукторы CYP3A4: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой, рифабутин.
10. Прошел лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы или испытал радиационную токсичность, требующую терапии кортикостероидами.
11. Применяют китайские фитопрепараты или препараты с показаниями к противоопухолевой терапии или адъювантной терапии опухоли в течение 2 недель до приема первой дозы.
12. Перенес серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до введения первой дозы (серьезное хирургическое вмешательство определяется как хирургическое вмешательство степени ≥3, исключая установку центрального венозного катетера, биопсию опухоли и установку желудочного зонда) или пережил значительную травму и не полностью выздоровел.
13. Участвовали в других клинических исследованиях в течение 4 недель до приема первой дозы (Примечание: за исключением тех, кто не использовал исследуемые препараты или исследуемые медицинские устройства; тех, кто прекратил лечение в других клинических исследованиях и проходил наблюдение только в течение периода выживания).
14. Получал лучевую терапию легких >30 Гр в течение 6 месяцев до первой дозы.
15. В течение 1 года до приема первой дозы возникли тяжелые артериальные/венозные тромботические явления (такие как нарушение мозгового кровообращения [включая транзиторную ишемическую атаку], тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), которые были оценены исследователем как не подходящие для участия в этом исследовании или имеют тенденция к значительным кровотечениям в течение 30 дней до приема первой дозы или, по мнению исследователя, существует риск значительного желудочно-кишечного кровотечения и т. д.
16. Беременность (результат скринингового теста на беременность для женщин детородного возраста должен быть отрицательным) или кормящие женщины.
17. Другие ситуации, которые исследователь считает неподходящими для участия в данном клиническом исследовании, например, другие тяжелые острые или хронические заболевания, которые могут увеличить связанные с этим риски для пациента в исследовании, или лабораторные отклонения, которые могут помешать интерпретации результатов исследования.