Um estudo de SY-3505 versus crizotinibe no tratamento de primeira linha de pacientes com NSCLC ALK-positivo

Critério de inclusão:

1. No momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), a idade é ≥ 18 anos.
2. Diagnosticado histologicamente ou citologicamente com NSCLC em estágio IV ou IIIB e IIIC que não pode ser curado por cirurgia ou radioterapia (de acordo com a 8ª edição da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão [IASLC] Lung Cancer Staging).
3. Nenhuma terapia antitumoral sistêmica anterior para NSCLC, incluindo, mas não se limitando a, quimioterapia sistêmica, ALK-TKI, imunoterapia e terapia biológica, etc. Pacientes avaliados pelo investigador como não tendo recebido terapia antitumoral sistêmica "adequada" (como ter recebido até 1 regime de quimioterapia anterior, etc.), e 2. Pacientes que receberam terapia neoadjuvante ou adjuvante, com o último tratamento em pelo menos 6 meses antes da randomização, podem ser incluídos].
4. O tecido tumoral ou amostra de sangue do paciente atende a um dos dois critérios a seguir: a. Anteriormente confirmado por um laboratório local como positivo para fusão de ALK (os pacientes incluídos com base em resultados de testes positivos para fusão de ALK previamente confirmados devem fornecer tecido tumoral [amostras arquivadas disponíveis ou amostras de biópsia frescas] que atenda aos requisitos tanto quanto possível após a assinatura do TCLE e antes da primeira dose para reconfirmação positiva da fusão ALK do laboratório central com base nas necessidades de progressão do estudo). b. Na ausência de um relatório anterior de teste positivo para fusão ALK, um tecido tumoral (amostras arquivadas disponíveis ou amostras de biópsia frescas) ou amostra de sangue que atenda aos requisitos deve ser fornecido, e a amostra é confirmada como positiva para fusão ALK no laboratório central designado pelo patrocinador.
5. Pelo menos uma lesão-alvo extracraniana que atenda à definição dos critérios RECIST v 1.1; para lesões previamente tratadas com radioterapia, somente quando a lesão apresenta clara progressão após a radioterapia ela pode ser considerada uma lesão-alvo.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0-2.
7. Tempo de sobrevivência esperado de ≥ 3 meses.
8. Antes da primeira dose, os eventos adversos (EAs) relacionados à terapia antitumoral anterior recuperaram para Grau ≤ 1, conforme definido pelo NCI-CTCAE v 5.0 (excluindo toxicidades julgadas pelo investigador como não apresentando riscos de segurança, como alopecia, Grau 2 neuropatia periférica relacionada a tratamento anterior à base de platina, etc.).

9. Os níveis de função dos órgãos devem atender aos seguintes requisitos (o tratamento de suporte que afeta os seguintes resultados não foi recebido nos 7 dias anteriores ao teste):

   • Função da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0×10^9/L, plaquetas (PLT) ≥ 75×10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90g/L;
   • Função hepática: Na ausência de metástase hepática, aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ambas ≤ 2,5× o limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5× ULN; com metástase hepática, AST e ALT ambos ≤ 5,0× LSN e TBIL ≤ 3× LSN;
   • Função renal: Taxa de depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault);
   • Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5× LSN (exceto para pacientes recebendo terapia anticoagulante).
10. Capaz de engolir comprimidos e cumprir as visitas e procedimentos relacionados conforme especificado no protocolo.
11. Indivíduos férteis concordam em usar medidas contraceptivas eficazes durante todo o período do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose

Critério de exclusão:

Pacientes que atendam a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participar deste estudo:

1. Portando mutações genéticas importantes conhecidas além de ALK, como EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, etc. (pacientes com co-mutações podem discutir com o investigador se elas podem ser incluídas).
2. História de alergia a qualquer componente ou excipiente das cápsulas SY-3505 ou cápsulas de crizotinibe.
3. Malignidades primárias concomitantes, com as seguintes exceções: tumores malignos curados e sem recidiva dentro de 2 anos antes da triagem, e carcinoma basocelular curado ou carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma in situ da mama.
4. Presença de tumores primários sintomáticos do sistema nervoso central (SNC), metástases sintomáticas do SNC, carcinomatose leptomeníngea ou compressão da medula espinhal não tratada. Exceção: Pacientes com condições estáveis ​​do SNC (sem evidência de progressão nos exames de imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose e todos os sintomas neurológicos retornaram aos valores basais), sem evidência de metástases cerebrais novas ou aumentadas, sem cirurgia ou radioterapia no SNC dentro de 4 semanas antes da primeira dose, nenhuma radiocirurgia estereotáxica (SRS) dentro de 2 semanas, e descontinuação ou dose estável de esteróides dentro de 2 semanas (esta exceção não inclui meningite carcinomatosa, que deve ser excluída independentemente do seu estado clínico).

5. Sintomas ou doenças concomitantes antes da primeira dose que são mal controladas mesmo após tratamento ideal (doenças crónicas não requerem rastreio):

   • Infecções bacterianas, virais ou fúngicas sistêmicas ativas não controladas;
   • Derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico mal controlado após intervenção (mal controlado indica aumento significativo do derrame dentro de 2 semanas após a drenagem, com sintomas significativos que requerem nova punção ou outras intervenções);
   • Diabetes mal controlado (glicemia de jejum ≥ 11,1mmol/L e/ou HbA1c ≥ 8%);
   • Hipertireoidismo sintomático ou hipotireoidismo não controlado de acordo com a avaliação do investigador;
   • Distúrbios eletrolíticos clinicamente significativos avaliados pelo investigador (como hipocalcemia, hipomagnesemia ou hipocalemia);
   • Doenças gastrointestinais ativas clinicamente significativas, incluindo colite ulcerativa ativa, doença de Crohn, úlceras gastrointestinais ou procedimentos cirúrgicos anteriores que podem afetar significativamente a absorção do medicamento.

6. Presença de doenças/anormalidades cardiovasculares graves, que atendam a qualquer um dos seguintes:

   • Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 470 mseg (mulheres) ou 450 mseg (homens) durante a triagem (se o prolongamento do QTcF suspeito de ser induzido por medicamento for avaliado como seguro e controlável pelo investigador, o paciente pode ser incluído após a correção com medicamento);
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
   • Infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores à primeira dose ou arritmias não controladas clinicamente significativas, incluindo bradicardias que podem levar ao prolongamento do QTcF (como bloqueio atrioventricular tipo II de segundo grau ou terceiro grau);
   • Classificado como insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
   • Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), história de hipertensão instável ou má adesão ao tratamento anti-hipertensivo.

7. Infecções virais ativas ou histórico dos seguintes:

   • Hepatite B durante a triagem (resultados positivos para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] e/ou anticorpo central da hepatite B [HBcAb] com HBV-DNA ≥2×103 UI/mL; pacientes cujos níveis de HBV-DNA caem para menos de 2×103 UI /mL após tratamento antiviral regular pode ser incluído), ou hepatite C ativa (RNA do HCV > limite superior normal de detecção central [ULN]);
   • Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo durante a triagem, ou história conhecida de outras doenças de imunodeficiência, ou receber terapia com corticosteróides sistêmicos de longo prazo (dose diária de prednisona superior a 10 mg ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores ao primeiro dose;
   • História de transplante de órgãos, células-tronco hematopoiéticas ou transplante de medula óssea.
8. Outras doenças pulmonares que requerem tratamento sistêmico ou doenças pulmonares graves, como tuberculose pulmonar ativa, doença pulmonar intersticial, etc., que, na opinião do investigador, podem afetar a interpretação dos resultados do estudo ou colocar o paciente em alto risco.
9. Uso ou incapacidade de interromper o uso dos seguintes inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose durante o estudo. Inibidores potentes do CYP3A4: Atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol, toranja (suco); Indutores potentes do CYP3A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João, rifabutina.
10. Foram submetidos à radioterapia 2 semanas antes da primeira dose ou apresentaram toxicidades relacionadas à radiação que necessitaram de corticoterapia.
11. Usou medicamentos fitoterápicos chineses ou preparações com indicações para terapia antitumoral ou terapia adjuvante tumoral dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
12. Foi submetido a uma cirurgia de grande porte 4 semanas antes da primeira dose (cirurgia de grande porte definida como cirurgia com grau ≥3, excluindo colocação de cateter venoso central, biópsia de tumor e inserção de tubo gástrico) ou sofreu trauma significativo e não se recuperou totalmente.
13. Participou de outros ensaios clínicos nas 4 semanas anteriores à primeira dose (Nota: Exceto aqueles que não usaram medicamentos ou dispositivos médicos experimentais; aqueles que interromperam o tratamento em outros ensaios clínicos e apenas foram acompanhados pelo período de sobrevivência).
14. Recebeu radioterapia pulmonar >30 Gy 6 meses antes da primeira dose.
15. Teve eventos trombóticos arteriais/venosos graves dentro de 1 ano antes da primeira dose (como acidente cerebrovascular [incluindo ataque isquêmico transitório], trombose venosa profunda, embolia pulmonar) e julgado pelo investigador como não adequado para participação neste estudo, ou tem um tendência de sangramento significativo dentro de 30 dias antes da primeira dose, ou considerada pelo investigador como tendo risco de sangramento gastrointestinal significativo, etc.
16. Gravidez (o resultado do teste de gravidez de rastreio para mulheres em idade fértil deve ser negativo) ou mulheres a amamentar.
17. Outras situações consideradas inadequadas para participação neste ensaio clínico pelo investigador, como outras doenças agudas ou crônicas graves que possam aumentar os riscos relacionados ao paciente no estudo ou anormalidades laboratoriais que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo.