Az SY-3505 és a krizotinib közötti vizsgálat az ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. A tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásakor az életkor ≥ 18 év.
2. Szövettanilag vagy citológiailag IV. vagy IIIB. és IIIC. stádiumú NSCLC-vel diagnosztizálták, amely nem gyógyítható műtéttel vagy sugárterápiával (a Nemzetközi Tüdőrák-kutatási Szövetség [IASLC] Lung Cancer Staging 8. kiadása szerint).
3. Nem volt korábban szisztémás daganatellenes terápia az NSCLC-re, beleértve, de nem kizárólagosan a szisztémás kemoterápiát, az ALK-TKI-t, az immunterápiát és a biológiai terápiát stb. [1. Azok a betegek, akik a vizsgáló szerint nem részesültek „megfelelő” szisztémás daganatellenes kezelésben (például legfeljebb 1 korábbi kemoterápiás kezelésben részesültek stb.), és 2. Neoadjuváns vagy adjuváns terápiában részesült betegek, akiknél az utolsó kezelés időpontja: legalább 6 hónappal a véletlenszerű besorolást megelőzően, megengedett a felvétel].
4. A páciens tumorszövete vagy vérmintája megfelel az alábbi két kritérium egyikének: a. A helyi laboratórium korábban ALK fúziós pozitívnak igazolta (a korábban megerősített ALK fúziós pozitív teszteredmények alapján bevont betegeknek olyan daganatszövetet [rendelkezésre álló archivált mintákat vagy friss biopsziás mintákat] kell biztosítaniuk, amelyek az ICF aláírása után a lehető legjobban megfelelnek a követelményeknek, és az első adag előtt a központi laboratóriumi ALK fúziós pozitív megerősítéshez a vizsgálat előrehaladásának szükségletei alapján). b. Korábbi ALK fúziós pozitív vizsgálati jelentés hiányában a követelményeknek megfelelő tumorszövetet (rendelkezésre álló archivált minták vagy friss biopsziás minták) vagy vérmintát kell szolgáltatni, és a minta ALK fúziós pozitívnak bizonyul a kijelölt központ laboratóriumában. szponzor.
5. Legalább egy extracranialis céllézió, amely megfelel a RECIST v 1.1 kritériumdefiníciójának; a korábban sugárterápiával kezelt elváltozások esetében csak akkor tekinthető célelváltozásnak, ha az elváltozás a sugárkezelést követően egyértelmű progressziót mutat.
6. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménystátusza (ECOG PS) 0-2.
7. A várható túlélési idő ≥ 3 hónap.
8. Az első adag beadása előtt a korábbi daganatellenes kezeléshez kapcsolódó nemkívánatos események (AE) az NCI-CTCAE v 5.0 által meghatározott ≤ 1-es fokozatra álltak helyre (kivéve a vizsgáló által nem kockázatosnak ítélt toxicitásokat, mint pl. alopecia, fokozat 2 korábbi platina alapú kezeléshez kapcsolódó perifériás neuropátia stb.).

9. A szervfunkciók szintjének meg kell felelnie a következő követelményeknek (az alábbi eredményeket befolyásoló szupportív kezelés a vizsgálat előtt 7 napon belül nem történt):

   • Csontvelő funkció: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0×10^9/L, vérlemezkék (PLT) ≥ 75×10^9/L, hemoglobin (Hb) ≥ 90g/L;
   • Májfunkció: Májmetasztázis hiányában a szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) egyaránt ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN), és a szérum összbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának; májmetasztázis esetén az AST és az ALT egyaránt ≤ 5,0 × ULN és TBIL ≤ 3 × ULN;
   • Vesefunkció: Kreatinin-clearance (Ccr) ≥ 50 ml/perc (a Cockcroft és Gault képlet szerint);
   • Alvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) és protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN (kivéve az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket).
10. Képes lenyelni a tablettákat, és képes betartani a viziteket és a kapcsolódó eljárásokat a jegyzőkönyvben meghatározottak szerint.
11. A termékeny alanyok vállalják, hogy hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmaznak a teljes vizsgálati időszak alatt és az utolsó adag után legalább 3 hónapig

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban:

1. Az ALK-tól eltérő, ismert főbb meghajtó génmutációkat hordoznak, mint például EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK stb. (a komutációval rendelkező betegek megbeszélhetik a vizsgálóval, hogy bekerülhetnek-e).
2. Az SY-3505 kapszula vagy krizotinib kapszula bármely összetevőjével vagy segédanyagával szembeni allergia anamnézisében.
3. Egyidejű elsődleges rosszindulatú daganatok, a következő kivételekkel: a szűrés előtt 2 éven belül gyógyult és nem kiújult rosszindulatú daganatok, valamint gyógyult bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, méhnyak in situ carcinoma vagy in situ emlőcarcinoma.
4. Tünetekkel járó primer központi idegrendszeri (CNS) daganatok, tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok, leptomeningealis carcinomatosis vagy kezeletlen gerincvelő-kompresszió jelenléte. Kivétel: Stabil központi idegrendszeri állapotú betegek (legalább 4 héttel az első adag beadása előtt a képalkotó vizsgálatok nem mutattak progressziót, és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodott agyi metasztázisokra, nincs központi idegrendszeri műtét vagy sugárkezelés 4 héten belül. héttel az első adag beadása előtt sztereotaxiás sugársebészet (SRS) mellőzése 2 héten belül, és a szteroidok abbahagyása vagy stabil adagolása 2 héten belül (ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, amelyet klinikai állapotától függetlenül ki kell zárni).

5. Egyidejű tünetek vagy betegségek az első adag beadása előtt, amelyek még az optimális kezelés után is rosszul kontrollálhatók (krónikus betegségek nem igényelnek szűrést):

   • Nem kontrollált aktív szisztémás bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések;
   • A beavatkozás után rosszul kontrollált pleurális folyadékgyülem, ascites vagy pericardialis folyadékgyülem (a rosszul kontrollált folyadékgyülem a drenázs utáni 2 héten belüli folyadékgyülem jelentős növekedését jelzi, jelentős tünetekkel, amelyek újbóli punkciót vagy egyéb beavatkozást igényelnek);
   • Rosszul kontrollált cukorbetegség (éhgyomri vércukorszint ≥ 11,1 mmol/l és/vagy HbA1c ≥ 8%);
   • Tüneti pajzsmirigy-túlműködés vagy hypothyreosis, amely a vizsgáló értékelése szerint nem kontrollált;
   • A vizsgáló által értékelt klinikailag jelentős elektrolitzavarok (például hipokalcémia, hypomagnesemia vagy hypokalaemia);
   • Klinikailag jelentős aktív gyomor-bélrendszeri betegségek, beleértve az aktív vastagbélgyulladást, Crohn-betegséget, gyomor-bélrendszeri fekélyeket vagy korábbi sebészeti beavatkozásokat, amelyek jelentősen befolyásolhatják a gyógyszer felszívódását.

6. Súlyos szív- és érrendszeri betegségek/rendellenességek jelenléte, amelyek megfelelnek a következők bármelyikének:

   • Fridericia-korrigált QT-intervallum (QTcF) > 470 ms (nőstények) vagy 450 msec (férfiak) a szűrés során (ha a gyógyszer okozta gyanús QTcF-megnyúlást biztonságosnak és ellenőrizhetőnek ítéli a vizsgáló, a beteg a korrekciót követően bevonható gyógyszer);
   • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%;
   • Szívinfarktus vagy instabil angina az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül, vagy klinikailag jelentős kontrollálatlan aritmiák, beleértve a bradycardiákat, amelyek QTcF-megnyúláshoz vezethetnek (például II. típusú második vagy harmadik fokú atrioventrikuláris blokk);
   • A New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség besorolása;
   • Rosszul szabályozott magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm), instabil magas vérnyomás a kórtörténetben, vagy nem megfelelő a vérnyomáscsökkentő kezelés.

7. Aktív vírusfertőzések vagy a következők anamnézisében:

   • Hepatitis B a szűrés során (pozitív eredmények a hepatitis B felszíni antigénre [HBsAg] és/vagy a hepatitis B magantitestre [HBcAb] HBV-DNS ≥2×103 NE/mL; betegek, akiknél a HBV-DNS szint 2×103 NE alá csökken /mL rendszeres vírusellenes kezelés után, vagy aktív hepatitis C (HCV RNS > a normál centrális kimutatási felső határa [ULN]);
   • Humán immunhiány vírus (HIV) pozitív a szűrés során, vagy más immunhiányos betegség anamnézisében ismert, vagy hosszú távú szisztémás kortikoszteroid terápiában részesült (10 mg-ot meghaladó napi prednizon vagy azzal egyenértékű napi adag) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést az első kezelés előtt 7 napon belül. dózis;
   • Szervátültetés, vérképző őssejt- vagy csontvelő-transzplantáció anamnézisében.
8. Egyéb szisztémás kezelést igénylő tüdőbetegségek vagy súlyos tüdőbetegségek, mint például aktív tüdőtuberkulózis, intersticiális tüdőbetegség stb., amelyek a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy nagy kockázatnak tehetik ki a beteget.
9. A következő erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok alkalmazása vagy abbahagyása a vizsgálat során az első adag előtt 2 héttel. Erős CYP3A4 inhibitorok: Atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin, vorikonazol, grapefruitlé; Erős CYP3A4 induktorok: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, orbáncfű, rifabutin.
10. Az első dózis beadása előtt 2 héten belül sugárkezelésen esett át, vagy kortikoszteroid kezelést igénylő sugárzással összefüggő toxicitást tapasztalt.
11. Használt kínai gyógynövényes gyógyszer vagy készítmény daganatellenes terápia vagy tumoradjuváns terápia javallatával az első adag beadását megelőző 2 héten belül.
12. Az első adag beadása előtt 4 héten belül jelentős műtéten esett át (a 3. fokozatú súlyos műtét, kivéve a központi vénás katéter behelyezését, a tumorbiopsziát és a gyomorszonda behelyezését), vagy jelentős traumát szenvedett, és nem gyógyult meg teljesen.
13. Részt vett más klinikai vizsgálatokban az első adag beadása előtt 4 héten belül (Megjegyzés: Kivéve azokat, akik nem használtak vizsgálati gyógyszereket vagy vizsgálati orvosi eszközöket; azokat, akik más klinikai vizsgálatok során abbahagyták a kezelést, és csak a túlélési időszakig követték őket).
14. 30 Gy feletti tüdősugárkezelésben részesült az első adag előtt 6 hónapon belül.
15. Súlyos artériás/vénás trombózisos eseményeket tapasztalt az első adag beadása előtt 1 éven belül (például agyi érkatasztrófa [beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot], mélyvénás trombózis, tüdőembólia), és a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy nem alkalmas a vizsgálatban való részvételre, vagy jelentős vérzési hajlam az első adag beadását megelőző 30 napon belül, vagy a vizsgáló megítélése szerint jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés veszélye áll fenn, stb.
16. Terhesség (fogamzóképes korú nők esetében a terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie) vagy szoptató anyák.
17. Egyéb olyan helyzetek, amelyeket a vizsgáló alkalmatlannak ítél a jelen klinikai vizsgálatban való részvételre, például egyéb súlyos akut vagy krónikus betegségek, amelyek növelhetik a pácienssel kapcsolatos kockázatokat a vizsgálat során, vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését.