Un estudio de SY-3505 versus crizotinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC positivo para ALK

Criterios de inclusión:

1. Al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI), la edad es ≥ 18 años.
2. Diagnosticado histológicamente o citológicamente con NSCLC en estadio IV o estadio IIIB y IIIC que no se puede curar mediante cirugía o radioterapia (según la octava edición de la Estadificación del cáncer de pulmón de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón [IASLC]).
3. Sin terapia antitumoral sistémica previa para NSCLC, que incluye, entre otros, quimioterapia sistémica, ALK-TKI, inmunoterapia y terapia biológica, etc. [1. Pacientes evaluados por el investigador como no haber recibido terapia antitumoral sistémica "adecuada" (como haber recibido hasta 1 régimen de quimioterapia previo, etc.), y 2. Pacientes que hayan recibido terapia neoadyuvante o adyuvante, con el último tratamiento en se permite incluir al menos 6 meses antes de la aleatorización].
4. El tejido tumoral o la muestra de sangre del paciente cumple uno de los dos criterios siguientes: a. Previamente confirmado por un laboratorio local como positivo para la fusión de ALK (los pacientes incluidos en base a resultados positivos de la prueba de fusión de ALK previamente confirmados deben proporcionar tejido tumoral [muestras archivadas disponibles o muestras de biopsia frescas] que cumpla con los requisitos tanto como sea posible después de firmar el ICF y antes de la primera dosis para la reconfirmación positiva de la fusión ALK del laboratorio central según las necesidades de progresión del estudio). b. En ausencia de un informe previo de prueba positiva de fusión de ALK, se debe proporcionar un tejido tumoral (muestras archivadas disponibles o muestras de biopsia frescas) o una muestra de sangre que cumpla con los requisitos, y el laboratorio del centro designado confirma que la muestra es positiva para la fusión de ALK. patrocinador.
5. Al menos una lesión diana extracraneal que cumpla con la definición de criterios RECIST v 1.1; para lesiones previamente tratadas con radioterapia, solo cuando la lesión muestra una progresión clara después de la radioterapia puede considerarse una lesión diana.
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) de 0-2.
7. Tiempo de supervivencia esperado de ≥ 3 meses.
8. Antes de la primera dosis, los eventos adversos (EA) relacionados con la terapia antitumoral previa se han recuperado al Grado ≤ 1 según lo definido por NCI-CTCAE v 5.0 (excluyendo las toxicidades que el investigador considera que no tienen riesgos de seguridad, como alopecia, Grado 2 neuropatía periférica relacionada con tratamiento previo a base de platino, etc.).

9. Los niveles de función de los órganos deben cumplir los siguientes requisitos (no se ha recibido tratamiento de apoyo que afecte los siguientes resultados dentro de los 7 días anteriores a la prueba):

   • Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 10 ^ 9/l, plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10 ^ 9/l, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l;
   • Función hepática: en ausencia de metástasis hepática, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) séricas ≤ 2,5 × el límite superior normal (LSN) y bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; con metástasis hepática, AST y ALT ≤ 5,0 × LSN y TBIL ≤ 3 × LSN;
   • Función renal: tasa de aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (según fórmula de Cockcroft y Gault);
   • Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) y tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN (excepto para pacientes que reciben terapia anticoagulante).
10. Capaz de tragar pastillas y capaz de cumplir con las visitas y procedimientos relacionados según lo especificado en el protocolo.
11. Los sujetos fértiles aceptan utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el período del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en este estudio:

1. Portar mutaciones genéticas impulsoras importantes conocidas distintas de ALK, como EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, etc. (los pacientes con comutaciones pueden discutir con el investigador si pueden incluirse).
2. Antecedentes de alergia a cualquier componente o excipiente de las cápsulas de SY-3505 o de las cápsulas de crizotinib.
3. Neoplasias malignas primarias concurrentes, con las siguientes excepciones: tumores malignos curados y que no recayeron dentro de los 2 años anteriores a la detección, y carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de piel curado, carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de mama.
4. Presencia de tumores primarios sintomáticos del sistema nervioso central (SNC), metástasis sintomáticas del SNC, carcinomatosis leptomeníngea o compresión de la médula espinal no tratada. Excepción: pacientes con condiciones estables del SNC (sin evidencia de progresión en los exámenes de imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis y todos los síntomas neurológicos han regresado a los valores iniciales), sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas, sin cirugía o radioterapia del SNC dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis, ninguna radiocirugía estereotáxica (SRS) dentro de las 2 semanas y la interrupción o dosis estable de esteroides dentro de las 2 semanas (esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que debe excluirse independientemente de su estado clínico).

5. Síntomas o enfermedades concomitantes antes de la primera dosis que no están bien controladas incluso después de un tratamiento óptimo (las enfermedades crónicas no requieren cribado):

   • Infecciones bacterianas, virales o fúngicas sistémicas activas no controladas;
   • Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico mal controlado después de la intervención (mal controlado indica un aumento significativo del derrame dentro de las 2 semanas posteriores al drenaje, con síntomas importantes que requieren nueva punción u otras intervenciones);
   • Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas ≥ 11,1 mmol/l y/o HbA1c ≥ 8 %);
   • Hipertiroidismo o hipotiroidismo sintomático que no está controlado según la evaluación del investigador;
   • Alteraciones electrolíticas clínicamente significativas evaluadas por el investigador (como hipocalcemia, hipomagnesemia o hipopotasemia);
   • Enfermedades gastrointestinales activas clínicamente significativas, incluida la colitis ulcerosa activa, la enfermedad de Crohn, las úlceras gastrointestinales o procedimientos quirúrgicos previos que puedan afectar significativamente la absorción del fármaco.

6. Presencia de enfermedades/anomalías cardiovasculares graves que cumplan cualquiera de los siguientes:

   • Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 470 ms (mujeres) o 450 ms (hombres) durante la selección (si el investigador considera que la prolongación del QTcF que se sospecha que es inducida por fármacos es segura y controlable, el paciente puede ser incluido después de la corrección con medicamento);
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%;
   • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis o arritmias no controladas clínicamente significativas, incluidas bradicardias que pueden provocar una prolongación del QTcF (como bloqueo auriculoventricular tipo II de segundo o tercer grado);
   • Clasificado como insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
   • Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg), antecedentes de hipertensión inestable o cumplimiento deficiente del tratamiento antihipertensivo.

7. Infecciones virales activas o antecedentes de lo siguiente:

   • Hepatitis B durante el cribado (resultados positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y/o el anticuerpo central de la hepatitis B [HBcAb] con ADN-VHB ≥2×103 UI/mL; pacientes cuyos niveles de ADN-VHB caen por debajo de 2×103 UI /mL después del tratamiento antiviral regular puede incluirse), o hepatitis C activa (ARN del VHC > límite superior normal de detección central [LSN]);
   • Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo durante la prueba de detección, o antecedentes conocidos de otras enfermedades de inmunodeficiencia, o haber recibido terapia con corticosteroides sistémicos a largo plazo (dosis diaria de prednisona superior a 10 mg o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis;
   • Antecedentes de trasplante de órganos, trasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante de médula ósea.
8. Otras enfermedades pulmonares que requieran tratamiento sistémico o enfermedades pulmonares graves, como tuberculosis pulmonar activa, enfermedad pulmonar intersticial, etc., que, a juicio del investigador, puedan afectar la interpretación de los resultados del estudio o poner al paciente en alto riesgo.
9. Uso o incapacidad para dejar de usar los siguientes inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis durante el estudio. Inhibidores potentes de CYP3A4: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol, pomelo (jugo); Inductores potentes de CYP3A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan, rifabutina.
10. Se sometió a radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis o experimentó toxicidades relacionadas con la radiación que requirieron terapia con corticosteroides.
11. Usó medicinas herbarias chinas o preparaciones con indicaciones de terapia antitumoral o terapia adyuvante tumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
12. Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (cirugía mayor definida como cirugía con un grado ≥3, excluyendo la colocación de un catéter venoso central, una biopsia del tumor y la inserción de un tubo gástrico) o experimentó un traumatismo significativo y no se recuperó por completo.
13. Participó en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (Nota: excepto aquellos que no usaron medicamentos o dispositivos médicos en investigación; aquellos que suspendieron el tratamiento en otros ensayos clínicos y solo se sometieron a seguimiento durante el período de supervivencia).
14. Recibió radioterapia pulmonar >30 Gy en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
15. Experimentó eventos trombóticos arteriales/venosos graves dentro del año anterior a la primera dosis (como accidente cerebrovascular [incluido ataque isquémico transitorio], trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) y el investigador lo consideró no apto para participar en este ensayo, o tiene una tendencia significativa al sangrado dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, o que el investigador considere que tiene riesgo de sangrado gastrointestinal significativo, etc.
16. Embarazo (el resultado de la prueba de embarazo para mujeres en edad fértil debe ser negativo) o mujeres en período de lactancia.
17. Otras situaciones que el investigador considere inadecuadas para participar en este ensayo clínico, como otras enfermedades agudas o crónicas graves que puedan aumentar los riesgos relacionados del paciente en el estudio o anomalías de laboratorio que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio.