Une étude du SY-3505 par rapport au crizotinib dans le traitement de première intention des patients atteints de CPNPC ALK-positif

Critère d'intégration:

1. Au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF), l'âge est ≥ 18 ans.
2. Diagnostic histologique ou cytologique d'un CPNPC de stade IV ou IIIB et IIIC qui ne peut être guéri par chirurgie ou radiothérapie (selon la 8e édition de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon [IASLC] Stadification du cancer du poumon).
3. Aucun traitement antitumoral systémique antérieur pour le CPNPC, y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie systémique, l'ALK-TKI, l'immunothérapie et la thérapie biologique, etc. [1. Patients évalués par l'investigateur comme n'ayant pas reçu de traitement antitumoral systémique « adéquat » (comme avoir reçu jusqu'à 1 schéma de chimiothérapie antérieur, etc.), et 2. Patients ayant reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant, avec le dernier traitement à au moins 6 mois avant la randomisation, peuvent être inclus].
4. Le tissu tumoral ou l'échantillon de sang du patient répond à l'un des deux critères suivants : a. Précédemment confirmé par un laboratoire local comme étant positifs pour la fusion ALK (les patients inclus sur la base de résultats de tests positifs pour la fusion ALK précédemment confirmés doivent fournir du tissu tumoral [échantillons archivés disponibles ou échantillons de biopsie frais] qui répond aux exigences autant que possible après la signature de l'ICF et avant la première dose pour la reconfirmation positive de fusion ALK du laboratoire central en fonction des besoins de progression de l'étude). b. En l'absence d'un précédent rapport de test positif pour la fusion ALK, un tissu tumoral (échantillons archivés disponibles ou échantillons de biopsie frais) ou un échantillon de sang répondant aux exigences doit être fourni, et l'échantillon est confirmé comme positif pour la fusion ALK dans le laboratoire du centre désigné par le parrainer.
5. Au moins une lésion cible extra-crânienne qui répond à la définition des critères RECIST v 1.1 ; pour les lésions préalablement traitées par radiothérapie, ce n'est que lorsque la lésion montre une nette progression après radiothérapie qu'elle peut être considérée comme une lésion cible.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0-2.
7. Durée de survie attendue ≥ 3 mois.
8. Avant la première dose, les événements indésirables (EI) liés à un traitement antitumoral antérieur sont revenus à un grade ≤ 1 tel que défini par NCI-CTCAE v 5.0 (à l'exclusion des toxicités jugées par l'investigateur comme ne présentant aucun risque pour la sécurité, telles que l'alopécie, Grade 2 neuropathie périphérique liée à un traitement antérieur à base de platine, etc.).

9. Les niveaux de fonction des organes doivent répondre aux exigences suivantes (un traitement de soutien affectant les résultats suivants n'a pas été reçu dans les 7 jours précédant le test) :

   • Fonction médullaire : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 10 ^ 9/L, plaquettes (PLT) ≥ 75 × 10 ^ 9/L, hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ;
   • Fonction hépatique : en l'absence de métastases hépatiques, l'aspartate aminotransférase sérique (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) sont toutes deux ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) et la bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ; avec métastases hépatiques, AST et ALT tous deux ≤ 5,0 × LSN et TBIL ≤ 3 × LSN ;
   • Fonction rénale : Taux de clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft et Gault) ;
   • Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) et temps de Quick (PT) ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les patients recevant un traitement anticoagulant).
10. Capable d'avaler des pilules et capable de se conformer aux visites et procédures associées telles que spécifiées dans le protocole.
11. Les sujets fertiles acceptent d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant toute la période d'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à cette étude :

1. Porteur de mutations génétiques majeures connues autres qu'ALK, telles que EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, etc. (les patients présentant des comutations peuvent discuter avec l'investigateur pour savoir si elles peuvent être incluses).
2. Antécédents d'allergie à l'un des composants ou excipients des gélules SY-3505 ou des gélules de crizotinib.
3. Tumeurs malignes primaires concomitantes, avec les exceptions suivantes : tumeurs malignes guéries et non récidivantes dans les 2 ans précédant le dépistage, et carcinome basocellulaire guéri ou carcinome épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome in situ du sein.
4. Présence de tumeurs primaires symptomatiques du système nerveux central (SNC), de métastases symptomatiques du SNC, de carcinose leptoméningée ou de compression médullaire non traitée. Exception : patients présentant des affections stables du SNC (aucun signe de progression aux examens d'imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose et tous les symptômes neurologiques sont revenus à la valeur initiale), aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou hypertrophiées, aucune intervention chirurgicale ou radiothérapie du SNC dans les 4 ans. semaines avant la première dose, pas de radiochirurgie stéréotaxique (SRS) dans les 2 semaines et arrêt ou dose stable de stéroïdes dans les 2 semaines (cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui doit être exclue quel que soit son état clinique).

5. Symptômes ou maladies concomitants avant la première dose et mal contrôlés même après un traitement optimal (les maladies chroniques ne nécessitent pas de dépistage) :

   • Infections bactériennes, virales ou fongiques systémiques actives non contrôlées ;
   • Épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique mal contrôlés après l'intervention (un épanchement pleural mal contrôlé indique une augmentation significative de l'épanchement dans les 2 semaines suivant le drainage, avec des symptômes importants nécessitant une nouvelle ponction ou d'autres interventions) ;
   • Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun ≥ 11,1 mmol/L et/ou HbA1c ≥ 8 %) ;
   • Hyperthyroïdie symptomatique ou hypothyroïdie non contrôlée selon l'évaluation de l'investigateur ;
   • Troubles électrolytiques cliniquement significatifs évalués par l'investigateur (tels que l'hypocalcémie, l'hypomagnésémie ou l'hypokaliémie) ;
   • Maladies gastro-intestinales actives cliniquement significatives, y compris la colite ulcéreuse active, la maladie de Crohn, les ulcères gastro-intestinaux ou les interventions chirurgicales antérieures pouvant affecter de manière significative l'absorption du médicament.

6. Présence de maladies/anomalies cardiovasculaires graves, répondant à l’un des critères suivants :

   • Intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) > 470 msec (femmes) ou 450 msec (hommes) pendant le dépistage (si l'allongement de l'intervalle QTcF soupçonné d'être d'origine médicamenteuse est évalué comme sûr et contrôlable par l'investigateur, le patient peut être inclus après correction avec médicament);
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
   • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant la première dose ou arythmies incontrôlées cliniquement significatives, y compris bradycardies pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTcF (comme un bloc auriculo-ventriculaire de type II du deuxième ou du troisième degré) ;
   • Classé comme insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ;
   • Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg), antécédents d'hypertension instable ou mauvaise observance du traitement antihypertenseur.

7. Infections virales actives ou antécédents des éléments suivants :

   • Hépatite B lors du dépistage (résultats positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] et/ou l'anticorps anti-hépatite B [HBcAb] avec un ADN du VHB ≥2 × 103 UI/mL ; patients dont les taux d'ADN du VHB chutent en dessous de 2 × 103 UI /mL après un traitement antiviral régulier peut être inclus), ou hépatite C active (ARN du VHC > limite supérieure de détection centrale de la normale [LSN]) ;
   • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif lors du dépistage, ou antécédents connus d'autres maladies d'immunodéficience, ou recevant une corticothérapie systémique à long terme (dose quotidienne de prednisone supérieure à 10 mg ou équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le premier dose;
   • Antécédents de transplantation d'organe, de cellules souches hématopoïétiques ou de greffe de moelle osseuse.
8. Autres maladies pulmonaires nécessitant un traitement systémique ou maladies pulmonaires graves, telles que la tuberculose pulmonaire active, la maladie pulmonaire interstitielle, etc., qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou exposer le patient à un risque élevé.
9. Utilisation ou incapacité d'arrêter d'utiliser les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 suivants dans les 2 semaines précédant la première dose au cours de l'étude. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole, pamplemousse (jus) ; Inducteurs puissants du CYP3A4 : Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis, rifabutine.
10. A subi une radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose ou a présenté des toxicités liées aux radiations nécessitant une corticothérapie.
11. Utilisé des plantes médicinales chinoises ou des préparations avec des indications pour un traitement antitumoral ou un traitement adjuvant tumoral dans les 2 semaines précédant la première dose.
12. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose (chirurgie majeure définie comme une intervention chirurgicale de grade ≥ 3, à l'exclusion de la pose d'un cathéter veineux central, de la biopsie tumorale et de l'insertion d'une sonde gastrique) ou a subi un traumatisme important et n'a pas complètement récupéré.
13. Participation à d'autres essais cliniques dans les 4 semaines précédant la première dose (Remarque : sauf pour ceux qui n'ont pas utilisé de médicaments expérimentaux ou de dispositifs médicaux expérimentaux ; ceux qui ont arrêté le traitement dans d'autres essais cliniques et n'ont subi qu'un suivi pendant la période de survie).
14. A reçu une radiothérapie pulmonaire > 30 Gy dans les 6 mois précédant la première dose.
15. Vous avez présenté des événements thrombotiques artériels/veineux graves dans l'année précédant la première dose (tels qu'un accident vasculaire cérébral [y compris un accident ischémique transitoire], une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire) et jugés par l'investigateur comme non aptes à participer à cet essai, ou avez un tendance hémorragique significative dans les 30 jours précédant la première dose, ou jugée par l'investigateur comme présentant un risque d'hémorragie gastro-intestinale importante, etc.
16. Grossesse (le résultat du test de grossesse pour les femmes en âge de procréer doit être négatif) ou allaitante.
17. Autres situations jugées impropres à la participation à cet essai clinique par l'investigateur, telles que d'autres maladies aiguës ou chroniques graves pouvant augmenter les risques liés au patient dans l'étude ou des anomalies de laboratoire pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.