Studie SY-3505 versus Crizotinib v první linii léčby pacientů s ALK-pozitivním NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. V době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) je věk ≥ 18 let.
2. Histologicky nebo cytologicky diagnostikovaný NSCLC stadia IV nebo stadia IIIB a IIIC, které nelze vyléčit chirurgicky nebo radioterapií (podle 8. vydání Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic [IASLC] Staging rakoviny plic).
3. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba NSCLC, včetně, ale bez omezení, systémové chemoterapie, ALK-TKI, imunoterapie a biologické léčby atd. [1. Pacienti, kteří byli hodnoceni zkoušejícím jako neabsolvující „adekvátní“ systémovou protinádorovou léčbu (např. dostali až 1 předchozí chemoterapeutický režim atd.), a 2. Pacienti, kteří dostali neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii, přičemž poslední léčba byla v alespoň 6 měsíců před randomizací, mohou být zařazeni].
4. Vzorek nádorové tkáně nebo krve pacienta splňuje jedno z následujících dvou kritérií: a. Dříve potvrzeno místní laboratoří jako pozitivní na fúzi ALK (pacienti zařazeni na základě dříve potvrzených výsledků fúzně pozitivních testů ALK by měli poskytnout nádorovou tkáň [dostupné archivované vzorky nebo čerstvé vzorky z biopsie], která po podepsání ICF co nejvíce vyhovuje požadavkům před první dávkou pro centrální laboratorní pozitivní potvrzení fúze ALK na základě potřeb progrese studie). b. Pokud neexistuje předchozí zpráva o pozitivním testu na fúzi ALK, musí být poskytnuta nádorová tkáň (dostupné archivované vzorky nebo vzorky čerstvé biopsie) nebo vzorek krve splňující požadavky a vzorek je potvrzen jako pozitivní fúze ALK v určené laboratoři centra. sponzor.
5. Alespoň jedna extrakraniální cílová léze, která splňuje definici kritéria RECIST v 1.1; u lézí dříve léčených radioterapií, teprve když léze po radioterapii vykazuje jasnou progresi, lze ji považovat za cílovou lézi.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-2.
7. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
8. Před první dávkou se nežádoucí příhody (AE) související s předchozí protinádorovou terapií upravily na stupeň ≤ 1, jak je definováno v NCI-CTCAE v 5.0 (s výjimkou toxicit, u kterých výzkumník usoudil, že nemají žádná bezpečnostní rizika, jako je alopecie, stupeň 2 periferní neuropatie související s předchozí léčbou na bázi platiny atd.).

9. Úrovně funkce orgánů musí splňovat následující požadavky (do 7 dnů před testem nebyla podána podpůrná léčba, která ovlivňuje následující výsledky):

   • Funkce kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0×10^9/l, krevní destičky (PLT) ≥ 75×10^9/l, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;
   • Funkce jater: Při absenci jaterních metastáz sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) obě ≤ 2,5× horní hranice normy (ULN) a celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5× ULN; s jaterními metastázami, AST a ALT obě ≤ 5,0× ULN a TBIL ≤ 3× ULN;
   • Renální funkce: Rychlost clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce);
   • Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5× ULN (kromě pacientů užívajících antikoagulační léčbu).
10. Schopný polykat pilulky a schopen dodržovat návštěvy a související postupy, jak je uvedeno v protokolu.
11. Plodné subjekty souhlasí s používáním účinných antikoncepčních opatření během celého období studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nejsou způsobilí k účasti v této studii:

1. Nesoucí známé mutace hlavního řídícího genu jiné než ALK, jako je EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK atd. (pacienti s komutacemi mohou diskutovat s vyšetřovatelem, zda je lze zahrnout).
2. Anamnéza alergie na jakoukoli složku nebo pomocnou látku tobolek SY-3505 nebo tobolek krizotinibu.
3. Souběžné primární malignity s následujícími výjimkami: vyléčené a nerelabující maligní nádory do 2 let před screeningem a vyléčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo karcinom in situ prsu.
4. Přítomnost symptomatických primárních nádorů centrálního nervového systému (CNS), symptomatické metastázy CNS, leptomeningeální karcinomatóza nebo neléčená komprese míchy. Výjimka: Pacienti se stabilními stavy CNS (bez známek progrese na zobrazovacích vyšetřeních po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou a všechny neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), bez známek nových nebo zvětšených mozkových metastáz, bez operace CNS nebo radioterapie do 4. týdnů před první dávkou, žádná stereotaktická radiochirurgie (SRS) do 2 týdnů a vysazení nebo stabilní dávka steroidů do 2 týdnů (tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která by měla být vyloučena bez ohledu na její klinický stav).

5. Souběžné příznaky nebo onemocnění před první dávkou, které jsou špatně kontrolovány i po optimální léčbě (chronická onemocnění nevyžadují screening):

   • Nekontrolované aktivní systémové bakteriální, virové nebo plísňové infekce;
   • Pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek špatně kontrolovaný po intervenci (špatně kontrolovaný ukazuje na významné zvýšení výpotku během 2 týdnů po drenáži s významnými příznaky vyžadujícími repunkci nebo jiné intervence);
   • Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥ 11,1 mmol/l a/nebo HbA1c ≥ 8 %);
   • Symptomatická hypertyreóza nebo hypotyreóza, která není kontrolována podle hodnocení zkoušejícího;
   • Klinicky významné poruchy elektrolytů hodnocené zkoušejícím (jako je hypokalcémie, hypomagnezémie nebo hypokalémie);
   • Klinicky významná aktivní gastrointestinální onemocnění, včetně aktivní ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, gastrointestinálních vředů nebo předchozích chirurgických zákroků, které mohou významně ovlivnit absorpci léčiva.

6. Přítomnost závažných kardiovaskulárních onemocnění/abnormality splňující některou z následujících podmínek:

   • Fridericii korigovaný QT interval (QTcF) > 470 ms (ženy) nebo 450 ms (muži) během screeningu (pokud je prodloužení QTcF s podezřením na indukci lékem zkoušejícím vyhodnoceno jako bezpečné a kontrolovatelné, může být pacient zařazen po korekci pomocí léky);
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
   • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou nebo klinicky významné nekontrolované arytmie, včetně bradykardií, které mohou vést k prodloužení QTcF (jako je atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně typu II);
   • klasifikováno jako městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
   • Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg), nestabilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzní léčbou.

7. Aktivní virové infekce nebo anamnéza následujícího:

   • Hepatitida B během screeningu (pozitivní výsledky pro povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a/nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B [HBcAb] s HBV-DNA ≥2×103 IU/ml; pacienti, jejichž hladiny HBV-DNA klesnou pod 2×103 IU /ml po pravidelné antivirové léčbě lze zařadit), nebo aktivní hepatitidu C (HCV RNA > centrální detekce horní hranice normálu [ULN]);
   • Virus lidské imunodeficience (HIV) pozitivní během screeningu nebo známá anamnéza jiných imunodeficitních onemocnění nebo při dlouhodobé systémové léčbě kortikosteroidy (denní dávka prednisonu přesahující 10 mg nebo ekvivalent) nebo jakékoli jiné formě imunosupresivní léčby během 7 dnů před prvním dávka;
   • Anamnéza transplantace orgánů, hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace kostní dřeně.
8. Jiná plicní onemocnění vyžadující systémovou léčbu nebo závažná plicní onemocnění, jako je aktivní plicní tuberkulóza, intersticiální plicní onemocnění atd., které podle úsudku zkoušejícího mohou ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienta vysokému riziku.
9. Užívání nebo nemožnost přestat používat následující silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 během 2 týdnů před první dávkou během studie. Silné inhibitory CYP3A4: Atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vorikonazol, grapefruit (džus); Silné induktory CYP3A4: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná, rifabutin.
10. Podstoupil radioterapii během 2 týdnů před první dávkou nebo prodělal toxicitu související s zářením vyžadující léčbu kortikosteroidy.
11. Používaná čínská bylinná medicína nebo přípravky s indikací protinádorové terapie nebo nádorové adjuvantní terapie do 2 týdnů před první dávkou.
12. Podstoupil větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou (velký chirurgický zákrok definovaný jako chirurgický zákrok se stupněm ≥3, s výjimkou zavedení centrálního žilního katetru, biopsie nádoru a zavedení žaludeční sondy) nebo prodělal významné trauma a nedošlo k úplnému zotavení.
13. Účastnil se dalších klinických studií do 4 týdnů před první dávkou (Poznámka: S výjimkou těch, kteří neužívali hodnocené léky nebo hodnocené zdravotnické prostředky; těch, kteří ukončili léčbu v jiných klinických studiích a podstoupili pouze sledování po dobu přežití).
14. Přijatá plicní radioterapie > 30 Gy během 6 měsíců před první dávkou.
15. Zkušenosti s těžkými arteriálními/venózními trombotickými příhodami během 1 roku před první dávkou (jako je cerebrovaskulární příhoda [včetně tranzitorní ischemické ataky], hluboká žilní trombóza, plicní embolie) a zkoušející je posoudil jako nevhodné pro účast v této studii nebo má výrazná tendence ke krvácení během 30 dnů před první dávkou, nebo je zkoušejícím posouzeno jako riziko významného gastrointestinálního krvácení atd.
16. Těhotenství (výsledek screeningového těhotenského testu u žen ve fertilním věku musí být negativní) nebo kojící ženy.
17. Jiné situace, které zkoušející považuje za nevhodné pro účast v tomto klinickém hodnocení, jako jsou jiná závažná akutní nebo chronická onemocnění, která mohou zvýšit rizika související s pacientem ve studii, nebo laboratorní abnormality, které mohou narušovat interpretaci výsledků studie.