En undersøgelse af SY-3505 versus crizotinib i førstelinjebehandling af patienter med ALK-positiv NSCLC

Inklusionskriterier:

1. På tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF) er alderen ≥ 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk diagnosticeret med stadium IV eller stadium IIIB og IIIC NSCLC, der ikke kan helbredes ved kirurgi eller strålebehandling (i henhold til den 8. udgave af International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Lung Cancer Staging).
3. Ingen tidligere systemisk antitumorbehandling for NSCLC, inklusive men ikke begrænset til systemisk kemoterapi, ALK-TKI, immunterapi og biologisk terapi osv. [1. Patienter vurderet af investigator til ikke at have modtaget "tilstrækkelig" systemisk anti-tumorbehandling (såsom at have modtaget op til 1 tidligere kemoterapibehandling osv.), og 2. Patienter som har modtaget neoadjuverende eller adjuverende behandling, med sidste behandling kl. mindst 6 måneder før randomisering, tillades inkluderet].
4. Patientens tumorvæv eller blodprøve opfylder et af følgende to kriterier: a. Tidligere bekræftet af et lokalt laboratorium som ALK-fusionspositive (patienter inkluderet baseret på tidligere bekræftede ALK-fusionspositive testresultater bør levere tumorvæv [tilgængelige arkiverede prøver eller friske biopsiprøver], der opfylder kravene så meget som muligt efter underskrivelse af ICF og før den første dosis til ALK-fusionspositiv genbekræftelse i centralt laboratorie baseret på behov for undersøgelsesprogression). b. I mangel af en tidligere ALK-fusionspositiv testrapport skal der leveres et tumorvæv (tilgængelige arkiverede prøver eller friske biopsiprøver) eller blodprøve, der opfylder kravene, og prøven bekræftes som ALK-fusionspositiv i det udpegede centerlaboratorium af sponsor.
5. Mindst én ekstrakraniel mållæsion, der opfylder RECIST v 1.1-kriteriedefinitionen; for læsioner, der tidligere er behandlet med strålebehandling, kan det kun betragtes som en mållæsion, når læsionen viser tydelig progression efter strålebehandling.
6. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) på 0-2.
7. Forventet overlevelsestid på ≥ 3 måneder.
8. Før den første dosis er de uønskede hændelser (AE'er) relateret til tidligere antitumorbehandling genvundet til grad ≤ 1 som defineret af NCI-CTCAE v 5.0 (eksklusive toksiciteter vurderet af investigator til ikke at have nogen sikkerhedsrisici, såsom alopeci, grad. 2 perifer neuropati relateret til tidligere platinbaseret behandling osv.).

9. Organfunktionsniveauer skal opfylde følgende krav (støttende behandling, der påvirker følgende resultater, er ikke modtaget inden for 7 dage før testen):

   • Knoglemarvsfunktion: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0×10^9/L, blodplader (PLT) ≥ 75×10^9/L, hæmoglobin (Hb) ≥ 90g/L;
   • Leverfunktion: I fravær af levermetastaser, serum aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) begge ≤ 2,5 × den øvre grænse for normal (ULN) og serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; med levermetastaser, ASAT og ALT begge ≤ 5,0 × ULN og TBIL ≤ 3 × ULN;
   • Nyrefunktion: Kreatinin-clearance-hastighed (Ccr) ≥ 50 ml/min (ifølge Cockcroft og Gault-formlen);
   • Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤ 1,5× ULN (undtagen for patienter, der får antikoagulantbehandling).
10. I stand til at sluge piller og i stand til at overholde de besøg og relaterede procedurer som specificeret i protokollen.
11. Fertile forsøgspersoner er enige om at bruge effektive præventionsforanstaltninger under hele undersøgelsesperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i denne undersøgelse:

1. Bærer andre kendte drivergenmutationer end ALK, såsom EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK osv. (patienter med ko-mutationer kan diskutere med investigator, om de kan inkluderes).
2. Anamnese med allergi over for enhver komponent eller hjælpestof i SY-3505-kapsler eller crizotinib-kapsler.
3. Samtidige primære maligniteter, med følgende undtagelser: helbredte og ikke recidiverende maligne tumorer inden for 2 år før screening og helbredt basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller karcinom in situ i brystet.
4. Tilstedeværelse af symptomatiske tumorer i det primære centralnervesystem (CNS), symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal carcinomatose eller ubehandlet rygmarvskompression. Undtagelse: Patienter med stabile CNS-tilstande (ingen tegn på progression ved billeddiagnostiske undersøgelser i mindst 4 uger før den første dosis, og alle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, ingen CNS-kirurgi eller strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis, ingen stereotaktisk radiokirurgi (SRS) inden for 2 uger og seponering eller stabil dosis af steroider inden for 2 uger (denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som bør udelukkes uanset dens kliniske status).

5. Samtidige symptomer eller sygdomme før den første dosis, som er dårligt kontrolleret selv efter optimal behandling (kroniske sygdomme kræver ikke screening):

   • Ukontrollerede aktive systemiske bakterielle, virale eller svampeinfektioner;
   • Pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion dårligt kontrolleret efter intervention (dårligt kontrolleret indikerer signifikant stigning i effusion inden for 2 uger efter dræning, med signifikante symptomer, der kræver genpunktur eller andre indgreb);
   • Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥ 11,1 mmol/L og/eller HbA1c ≥ 8 %);
   • Symptomatisk hyperthyroidisme eller hypothyroidisme, der ikke er kontrolleret ifølge investigators vurdering;
   • Klinisk signifikante elektrolytforstyrrelser vurderet af investigator (såsom hypocalcæmi, hypomagnesæmi eller hypokaliæmi);
   • Klinisk signifikante aktive gastrointestinale sygdomme, herunder aktiv colitis ulcerosa, Crohns sygdom, mavesår eller tidligere kirurgiske procedurer, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen væsentligt.

6. Tilstedeværelse af alvorlige kardiovaskulære sygdomme/abnormiteter, der opfylder et af følgende:

   • Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) > 470 msek (kvinder) eller 450 msek (mænd) under screening (hvis QTcF-forlængelse, der mistænkes for at være lægemiddelinduceret, vurderes som sikkert og kontrollerbart af investigator, kan patienten inkluderes efter korrektion med medicin);
   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
   • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før den første dosis eller klinisk signifikante ukontrollerede arytmier, inklusive bradykardi, der kan føre til QTcF-forlængelse (såsom type II andengrads eller tredjegrads atrioventrikulær blokering);
   • Klassificeret som New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt;
   • Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg), anamnese med ustabil hypertension eller dårlig compliance med antihypertensiv behandling.

7. Aktive virusinfektioner eller historie med følgende:

   • Hepatitis B under screening (positive resultater for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] og/eller hepatitis B kerneantistof [HBcAb] med HBV-DNA ≥2×103 IE/mL; patienter, hvis HBV-DNA-niveauer falder til under 2×103 IE /ml efter almindelig antiviral behandling kan inkluderes), eller aktiv hepatitis C (HCV RNA > central detektion øvre grænse for normal [ULN]);
   • Human immundefektvirus (HIV) positiv under screening, eller kendt historie med andre immundefektsygdomme, eller under langvarig systemisk kortikosteroidbehandling (daglig dosis af prednison på over 10 mg eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før den første dosis;
   • Anamnese med organtransplantation, hæmatopoietisk stamcelle eller knoglemarvstransplantation.
8. Andre lungesygdomme, der kræver systemisk behandling eller alvorlige lungesygdomme, såsom aktiv lungetuberkulose, interstitiel lungesygdom osv., som efter investigators vurdering kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller sætte patienten i høj risiko.
9. Brug af eller manglende evne til at stoppe med at bruge følgende potente CYP3A4-hæmmere eller -induktorer inden for 2 uger før den første dosis under undersøgelsen. CYP3A4 potente hæmmere: Atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol, grapefrugt (juice); CYP3A4 potente inducere: Carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, perikon, rifabutin.
10. Gennemgik strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis eller oplevede strålingsrelaterede toksiciteter, der krævede kortikosteroidbehandling.
11. Brugt kinesisk urtemedicin eller præparater med indikationer for antitumorterapi eller tumoradjuverende terapi inden for 2 uger før første dosis.
12. Gennemgik en større operation inden for 4 uger før den første dosis (større operation defineret som operation med en grad ≥3, eksklusive placering af centralt venekateter, tumorbiopsi og indsættelse af mavesonde) eller oplevet betydelige traumer og er ikke kommet sig helt.
13. Deltog i andre kliniske forsøg inden for 4 uger før den første dosis (Bemærk: Undtagen for dem, der ikke brugte forsøgslægemidler eller forsøgsmedicinsk udstyr; dem, der stoppede behandlingen i andre kliniske forsøg og kun gennemgik opfølgning for overlevelsesperiode).
14. Modtog lungestrålebehandling >30 Gy inden for 6 måneder før første dosis.
15. Oplevet alvorlige arterielle/venøse trombotiske hændelser inden for 1 år før den første dosis (såsom cerebrovaskulær ulykke [inklusive forbigående iskæmisk anfald], dyb venetrombose, lungeemboli) og vurderet af investigator som ikke egnet til deltagelse i dette forsøg, eller har en signifikant blødningstendens inden for 30 dage før første dosis, eller vurderet af investigator at have en risiko for betydelig gastrointestinal blødning mv.
16. Graviditet (screeningsresultat af graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder skal være negativ) eller ammende kvinder.
17. Andre situationer, som investigator vurderer som uegnede til deltagelse i dette kliniske forsøg, såsom andre alvorlige akutte eller kroniske sygdomme, der kan øge patientens relaterede risici i undersøgelsen eller laboratorieabnormiteter, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne.