Een onderzoek naar SY-3505 versus Crizotinib bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met ALK-positieve NSCLC

Inclusiecriteria:

1. Op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) is de leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Histologisch of cytologisch gediagnosticeerd met stadium IV of stadium IIIB en IIIC NSCLC dat niet kan worden genezen door een operatie of radiotherapie (volgens de 8e editie van de International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Lung Cancer Staging).
3. Geen eerdere systemische antitumortherapie voor NSCLC, inclusief maar niet beperkt tot systemische chemotherapie, ALK-TKI, immunotherapie en biologische therapie, enz. [1. Patiënten die door de onderzoeker zijn beoordeeld als personen die geen ‘adequate’ systemische antitumortherapie hebben gekregen (zoals die maximaal één eerder chemotherapieregime hebben gekregen, enz.), en 2. Patiënten die neoadjuvante of adjuvante therapie hebben gekregen, waarbij de laatste behandeling op ten minste 6 maanden vóór randomisatie mogen worden geïncludeerd].
4. Het tumorweefsel of bloedmonster van de patiënt voldoet aan één van de volgende twee criteria: Eerder bevestigd door een lokaal laboratorium als ALK-fusie-positief (patiënten opgenomen op basis van eerder bevestigde ALK-fusie-positieve testresultaten moeten tumorweefsel [beschikbare gearchiveerde monsters of verse biopsiemonsters] leveren dat zoveel mogelijk aan de vereisten voldoet na ondertekening van de ICF en vóór de eerste dosis voor een positieve herbevestiging van ALK-fusie in het centrale laboratorium op basis van de behoeften aan studievoortgang). B. Als er geen eerder positief testrapport voor ALK-fusie is, moet een tumorweefsel (beschikbare gearchiveerde monsters of verse biopsiemonsters) of bloedmonster worden verstrekt dat aan de vereisten voldoet, en het monster wordt in het aangewezen centrumlaboratorium bevestigd als ALK-fusiepositief door de bevoegde instantie. sponsor.
5. Ten minste één extra-craniale doellaesie die voldoet aan de criteriadefinitie van RECIST v 1.1; voor laesies die eerder met radiotherapie zijn behandeld, kan de laesie alleen als een doellaesie worden beschouwd als deze na radiotherapie een duidelijke progressie vertoont.
6. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) van 0-2.
7. Verwachte overlevingstijd van ≥ 3 maanden.
8. Vóór de eerste dosis zijn de bijwerkingen die verband houden met eerdere antitumortherapie hersteld tot graad ≤ 1 zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v 5.0 (exclusief toxiciteiten die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico’s met zich meebrengen, zoals alopecia, graad 2 perifere neuropathie gerelateerd aan eerdere platinabehandeling, enz.).

9. De orgaanfunctieniveaus moeten aan de volgende vereisten voldoen (ondersteunende behandeling die de volgende resultaten beïnvloedt, is niet binnen 7 dagen vóór de test ontvangen):

   • Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0×10^9/l, bloedplaatjes (PLT) ≥ 75×10^9/l, hemoglobine (Hb) ≥ 90g/l;
   • Leverfunctie: bij afwezigheid van levermetastasen zijn serumaspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALT) beide ≤ 2,5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN), en serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5× ULN; met levermetastase, AST en ALT beide ≤ 5,0× ULN, en TBIL ≤ 3× ULN;
   • Nierfunctie: Creatinineklaringssnelheid (Ccr) ≥ 50 ml/min (volgens de formule van Cockcroft en Gault);
   • Stollingsfunctie: International normalised ratio (INR) en protrombinetijd (PT) ≤ 1,5× ULN (behalve voor patiënten die antistollingstherapie krijgen).
10. In staat zijn om pillen te slikken en in staat te zijn de bezoeken en bijbehorende procedures na te leven zoals gespecificeerd in het protocol.
11. Vruchtbare proefpersonen stemmen ermee in effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

1. Dragen van bekende belangrijke drivergenmutaties anders dan ALK, zoals EGFR, MET, RET, ROS1, NTRK, etc. (patiënten met commutaties kunnen met de onderzoeker bespreken of deze kunnen worden geïncludeerd).
2. Voorgeschiedenis van allergie voor een bestanddeel of hulpstof van SY-3505-capsules of crizotinib-capsules.
3. Gelijktijdige primaire maligniteiten, met de volgende uitzonderingen: genezen en niet recidiverende kwaadaardige tumoren binnen 2 jaar vóór screening, en genezen basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de baarmoederhals of carcinoma in situ van de borst.
4. Aanwezigheid van symptomatische primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS), symptomatische CZS-metastasen, leptomeningeale carcinomatose of onbehandelde compressie van het ruggenmerg. Uitzondering: Patiënten met stabiele CZS-aandoeningen (geen bewijs van progressie bij beeldvormende onderzoeken gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis en alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs van nieuwe of vergrote hersenmetastasen, geen CZS-operatie of radiotherapie binnen 4 weken. weken vóór de eerste dosis, geen stereotactische radiochirurgie (SRS) binnen 2 weken, en stopzetting of stabiele dosis steroïden binnen 2 weken (deze uitzondering omvat niet carcinomateuze meningitis, die ongeacht de klinische status ervan moet worden uitgesloten).

5. Bijkomende symptomen of ziekten vóór de eerste dosis die zelfs na optimale behandeling slecht onder controle zijn (chronische ziekten vereisen geen screening):

   • Ongecontroleerde actieve systemische bacteriële, virale of schimmelinfecties;
   • Pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie die slecht onder controle is na interventie (slecht onder controle duidt op een significante toename van de effusie binnen 2 weken na drainage, met significante symptomen die herpunctie of andere interventies vereisen);
   • Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥ 11,1 mmol/l en/of HbA1c ≥ 8%);
   • Symptomatische hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie die volgens het oordeel van de onderzoeker niet onder controle is;
   • Klinisch significante elektrolytenstoornissen beoordeeld door de onderzoeker (zoals hypocalciëmie, hypomagnesiëmie of hypokaliëmie);
   • Klinisch significante actieve gastro-intestinale ziekten, waaronder actieve colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, maag-darmzweren of eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie van het geneesmiddel aanzienlijk kunnen beïnvloeden.

6. Aanwezigheid van ernstige hart- en vaatziekten/afwijkingen, die voldoen aan een van de volgende:

   • Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 470 msec (vrouwen) of 450 msec (mannen) tijdens screening (als QTcF-verlenging die vermoedelijk door geneesmiddelen wordt veroorzaakt door de onderzoeker als veilig en controleerbaar wordt beoordeeld, kan de patiënt na correctie worden geïncludeerd met medicatie);
   • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%;
   • Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden vóór de eerste dosis of klinisch significante ongecontroleerde aritmieën, waaronder bradycardie die kunnen leiden tot QTcF-verlenging (zoals type II tweedegraads of derdegraads atrioventriculair blok);
   • Geclassificeerd als New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen;
   • Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >150 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg), voorgeschiedenis van instabiele hypertensie, of slechte therapietrouw bij antihypertensieve behandeling.

7. Actieve virale infecties of geschiedenis van het volgende:

   • Hepatitis B tijdens screening (positieve resultaten voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] en/of hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] met HBV-DNA ≥2×103 IE/ml; patiënten bij wie de HBV-DNA-waarden dalen tot onder 2×103 IE /ml na reguliere antivirale behandeling kan worden opgenomen), of actieve hepatitis C (HCV-RNA > centrale detectie bovengrens van normaal [ULN]);
   • Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief tijdens screening, of bekende voorgeschiedenis van andere immunodeficiëntieziekten, of langdurige systemische behandeling met corticosteroïden (dagelijkse dosis prednison van meer dan 10 mg of equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste behandeling. dosis;
   • Geschiedenis van orgaantransplantatie, hematopoietische stamcel- of beenmergtransplantatie.
8. Andere longziekten die systemische behandeling vereisen of ernstige longziekten, zoals actieve longtuberculose, interstitiële longziekte, enz., die naar het oordeel van de onderzoeker de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden of de patiënt aan een hoog risico kunnen blootstellen.
9. Gebruik of onvermogen om te stoppen met het gebruik van de volgende krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren binnen 2 weken vóór de eerste dosis tijdens het onderzoek. Krachtige CYP3A4-remmers: atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol, grapefruit(sap); Krachtige CYP3A4-inductoren: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, rifabutine.
10. Onderging radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis of ondervond stralingsgerelateerde toxiciteiten waarvoor behandeling met corticosteroïden noodzakelijk was.
11. Gebruikte Chinese kruidengeneeskunde of preparaten met indicaties voor antitumortherapie of tumoradjuvante therapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis.
12. Onderging een grote operatie binnen 4 weken vóór de eerste dosis (grote operatie gedefinieerd als een operatie met een graad ≥3, met uitzondering van plaatsing van een centrale veneuze katheter, tumorbiopsie en het inbrengen van een maagsonde) of ondervond een aanzienlijk trauma en is niet volledig hersteld.
13. Heeft deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 4 weken vóór de eerste dosis (Opmerking: behalve voor degenen die geen onderzoeksgeneesmiddelen of medische hulpmiddelen hebben gebruikt; degenen die de behandeling in andere klinische onderzoeken hebben stopgezet en alleen follow-up hebben ondergaan voor de overlevingsperiode).
14. Longradiotherapie >30 Gy ontvangen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
15. Heeft binnen 1 jaar vóór de eerste dosis ernstige arteriële/veneuze trombotische voorvallen ervaren (zoals cerebrovasculair accident [waaronder transiënte ischemische aanval], diepe veneuze trombose, longembolie) en is door de onderzoeker beoordeeld als niet geschikt voor deelname aan dit onderzoek, of heeft een significante bloedingsneiging binnen 30 dagen vóór de eerste dosis, of volgens de onderzoeker bestaat er een risico op significante gastro-intestinale bloedingen, enz.
16. Zwangerschap (het resultaat van de screeningszwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet negatief zijn) of vrouwen die borstvoeding geven.
17. Andere situaties die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor deelname aan dit klinische onderzoek, zoals andere ernstige acute of chronische ziekten die de risico's die de patiënt in het onderzoek met zich meebrengt kunnen vergroten, of laboratoriumafwijkingen die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren.