En fase I-studie på ReT01 ACT for behandling av avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. De signerte frivillig skjemaet for informert samtykke (ICF) og fullførte studieprosedyren og oppfølgingsundersøkelse og behandling.
2. Alder fra 18 til 75 år, uavhengig av kjønn;
3. ECOG ytelsesstatusscore var 0-1.
4. Avanserte solide svulster positive for PAN-CK, bekreftet histopatologisk eller cytologisk: Avanserte solide svulster som har sviktet tidligere standardbehandling (sykdomsprogresjon eller intoleranse), har for tiden ingen standard behandlingsalternativer, eller som ikke kan motta gjeldende standardbehandling av andre grunner Inkludert, men ikke begrenset til drivergen-negativ ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (unntatt nevroendokrine svulster eller blandede typer som inneholder >10 % av nevroendokrine svulster), primær eller metastatisk brystkreft (TNBC) og histopatologisk eller cytologisk bekreftede pasienter med kl. minst ett tidligere platinabasert kjemoterapiregime og ikke mer enn tre tidligere systemisk behandlingssvikt (sykdomsprogresjon eller intoleranse) toksisitet) av tilbakevendende/metastatisk livmorhalskreft (patienter med plateepitel, adenokarsinom og adenokarsinom), eggstokkreft, leverkreft, hode- og nakkekreft og tykktarmskreft (CRC);
5. Forsøkspersonene hadde minst én kvalifisert tumorlesjon/vev for forberedelse av ReT01 ACT-injeksjon. Ferskt kreftvev (proksimalt metastatisk lymfeknute- eller tumormarginvev) med et totalt tumorvolum på minst 0,125 cm3 ble oppnådd ved konvensjonelle kirurgiske eller intervensjonelle metoder. Antall re-TILs i tumorvev som dekket behovene for reinfusjon og deteksjon var tilstrekkelig.
6. Forutsagt overlevelsestid var ≥3 måneder.
7. Etter tumorlesjon/vevsprøvetaking hadde forsøkspersonen fortsatt minst én målbar tumorlesjon i henhold til kriteriene for responsevaluering i Solid Tumors, versjon 1.1 (RECIST 1.1).
8. Pasienter med god organfunksjon (ingen blodplate- eller cellestimulerende faktor-transfusjon innen 14 dager før innmelding) og laboratorieresultater som oppfyller følgende kriterier: 1) absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥1,0×109/L; 2) antall blodplater (PLT) ≥80×109/L; 3) hemoglobin (Hb) ≥80 g/l; 4) Serumbilirubin (TBIL) ≤1,5× øvre normalgrense (ULN), hvis pasienten har Gilberts syndrom eller levermetastase TBIL≤3×ULN; 5) alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Hvis levermetastaser eksisterte, ALAT og AST≤5×ULN; 6) internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5×ULN, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN (unntatt de på antikoagulantbehandling); 7) kreatininclearance ≥60 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen);
9. Toksiske effekter fra tidligere behandling hadde gått over til grad 1 eller lavere før innmelding (med unntak av grad 2 eller mindre nevrotoksisitet fra alopecia og kjemoterapeutika).
10. Kvinner i fertil alder som hadde en negativ blodgraviditetstest innen 7 dager før påmelding; Enhver mannlig og kvinnelig pasient i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon i minst 6 måneder fra innmelding til infusjon av ReT01 ACT-injeksjonen. Etter etterforskerens vurdering ble en pasient ansett som fruktbar dersom pasienten var biologisk i stand til å få barn og hadde et normalt seksualliv. Infertile kvinner var pålagt å oppfylle minst ett av følgende kriterier: 1) tidligere hysterektomi eller bilateral ooforektomi, 2) medisinsk bekreftet ovariesvikt, 3) medisinsk bekreftet, fysiologisk opphør av menstruasjonen i minst 12 måneder på rad (unntatt bruk av kjemoradioterapi eller østrogen/progestinbaserte legemidler eller andre patologiske faktorer);
11. Prøveprotokollen ble godkjent og overholdt, slik etterforskerne bedømte.

Ekskluderingskriterier:

1. Det var bare benmetastaser.
2. Metastaser i sentralnervesystemet var tilstede.
3. Han hadde mottatt andre tidligere adoptive celleterapier.
4. Pasientene fikk systemisk antitumorterapi (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, molekylær målrettet terapi osv.) innen 3 uker før kondisjonen.
5. Kinesisk/urtemedisin med antitumorindikasjoner ble mottatt innen 1 uke før forbehandling.
6. Behandling med prednison i en dose på 10 mg eller mer per dag eller tilsvarende systemiske kortikosteroider (bortsett fra inhalasjons-, lokal- eller fysiologisk erstatningsterapi) eller andre immunsuppressive medisiner innen 2 uker før kondisjonering.
7. Enhver større operasjon innen 4 uker før screening som av etterforskeren ble ansett for å være uegnet for registrering eller annen planlagt større operasjon under studien (unntatt den planlagte operasjonen for klargjøring av Re-TIL-celler som spesifisert i protokollen) (Definisjonen av større kirurgi var basert på grad 3 og 4 prosedyrer spesifisert i Administrative tiltak for klinisk anvendelse av medisinsk teknologi implementert 1. mai 2009). ;
8. Pasienter med andre ondartede svulster innen 5 år før screening eller samtidig (pasienter med lokalt behandlede ondartede svulster som ikke trengte behandling i mer enn 1 år og som ikke hadde signifikant risiko for tilbakefall i henhold til etterforskerens vurdering, ble ekskludert, inkludert men ikke begrenset til ikke-melanom hudkreft, blærekreft, etc.);
9. En historie med aktiv eller mistenkt autoimmun eller inflammatorisk sykdom;
10. Tidligere organtransplantasjon eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon;
11. Tilstedeværelse av noen av følgende infeksjoner: 1) aktiv hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HbsAg] positiv og hepatitt B virus DNA [HBV-DNA] > 1000 kopier/ml); 2) aktiv hepatitt C (positiv for hepatitt C-virus (HCV) antistoff og HCV RNA (HCV-RNA) test > nedre grense for studiedeteksjon); 3) aktive systemiske infeksjoner som krever antibiotika (f.eks. sepsis, bakteriemi, fungemi, etc.); 4) medfødt eller ervervet immunsvikt (inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig kombinert immunsviktsykdom, humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon, etc.);
12. Vaksinasjon med en levende eller svekket vaksine innen 4 uker før kondisjonering;
13. Pasienter med alvorlig kardio-cerebrovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til: 1) hypertensjon (systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg) som er dårlig kontrollert med medisinsk behandling; 2) tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; 3) kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser, forbigående iskemisk angrep, hjerteinfarkt, ustabil angina og betydelig vaskulær sykdom (inkludert men ikke begrenset til aortaaneurisme eller proksimal arteriell trombose som krever kirurgisk reparasjon) innen 6 måneder før innmelding; 4) New York Heart Association (NYHA) klasse ≥II hjertesvikt med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %; Alvorlige arytmier ukontrollert av medisiner (inkludert QTc-intervall ≥450 ms hos menn eller ≥470 ms hos kvinner, beregnet i henhold til Fridericias formel), pågående eller planlagt bruk av medisiner som kan forlenge QT-intervallet, eller medfødt langt QT-syndrom;
14. Alvorlig luftveissykdom (tidligere eller kombinert historie med alvorlig interstitiell lungesykdom, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, alvorlig lungesvikt eller symptomatisk bronkospasme); Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) <2 L, karbonmonoksiddiffusjonskapasitet (DLCO) (kalibrert) <40 %;
15. En klar tidligere historie med en nevrologisk eller psykiatrisk lidelse, inkludert epilepsi eller demens;
16. En historie med alvorlige allergiske reaksjoner på legemidler brukt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, fludarabin, IL-2, komponenter av ReT01 ACT-injeksjon, gentamicin, etc.);
17. Andre forhold som etterforskeren anser som upassende for deltakelse i forsøket (f.eks. grad 3 eller høyere bivirkninger fra tidligere immunterapi).