Uno studio di fase I su ReT01 ACT per il trattamento dei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Hanno firmato volontariamente il modulo di consenso informato (ICF) e hanno completato la procedura di studio e l'esame e il trattamento di follow-up.
2. Età dai 18 ai 75 anni, senza distinzione di sesso;
3. Il punteggio relativo al performance status ECOG è stato 0-1.
4. Tumori solidi avanzati positivi per PAN-CK, confermati istopatologicamente o citologicamente: tumori solidi avanzati che hanno fallito la precedente terapia standard (progressione della malattia o intolleranza), attualmente non hanno opzioni di trattamento standard o non sono in grado di ricevere l'attuale trattamento standard per altri motivi Inclusi, ma non limitato a, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) negativo al gene driver (eccetto tumori neuroendocrini o tipi misti contenenti >10% di tumori neuroendocrini), carcinoma mammario primario o metastatico (TNBC) e pazienti confermati istopatologicamente o citologicamente con almeno un precedente regime chemioterapico a base di platino e non più di tre precedenti fallimenti terapeutici sistemici (progressione della malattia o intolleranza) di cancro della cervice recidivante/metastatico (soggetti con cervice squamosa, adenosquamosa e adenocarcinoma), cancro dell'ovaio, cancro del fegato, cancro della testa e cancro al collo e cancro del colon-retto (CRC);
5. I soggetti avevano almeno una lesione/tessuto tumorale idoneo per la preparazione dell'iniezione ReT01 ACT. Il tessuto canceroso fresco (linfonodo metastatico prossimale o tessuto del margine tumorale) con un volume totale del tumore di almeno 0,125 cm3 è stato ottenuto mediante metodi chirurgici o interventistici convenzionali. Il numero di re-TIL nel tessuto tumorale che soddisfaceva le esigenze di reinfusione e rilevamento era sufficiente.
6. Il tempo di sopravvivenza previsto era ≥ 3 mesi.
7. Dopo il campionamento della lesione tumorale/del tessuto, il soggetto presentava ancora almeno una lesione tumorale misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST 1.1).
8. Pazienti con buona funzionalità d'organo (nessuna trasfusione di piastrine o fattori stimolanti le cellule entro 14 giorni prima dell'arruolamento) e risultati di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri: 1) conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109 / L; 2) conta piastrinica (PLT) ≥80×109/L; 3) emoglobina (Hb) ≥ 80 g/L; 4) Bilirubina sierica (TBIL) ≤1,5× limite superiore della norma (ULN), se il soggetto ha la sindrome di Gilbert o metastasi epatiche TBIL≤3×ULN; 5) alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN; Se esistevano metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5×ULN; 6) rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN (ad eccezione di quelli in terapia anticoagulante); 7) clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault);
9. Gli effetti tossici della terapia precedente si erano risolti al grado 1 o inferiore prima dell'arruolamento (ad eccezione della neurotossicità di grado 2 o inferiore dovuta all'alopecia e agli agenti chemioterapici).
10. Donne in età fertile che hanno avuto un test di gravidanza sul sangue negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento; Qualsiasi paziente di sesso maschile e femminile in età fertile deve accettare di utilizzare una contraccezione efficace per almeno 6 mesi dall'arruolamento fino all'infusione dell'iniezione ReT01 ACT. Secondo il giudizio dello sperimentatore, un paziente era considerato fertile se era biologicamente capace di avere figli e aveva una vita sessuale normale. Le donne infertili dovevano soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: 1) precedente isterectomia o ovariectomia bilaterale, 2) insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico, 3) cessazione fisiologica delle mestruazioni confermata dal punto di vista medico per almeno 12 mesi consecutivi (escluso l'uso di chemioradioterapia o farmaci a base di estrogeni/progestinici o altri fattori patologici);
11. Il protocollo dello studio è stato approvato e rispettato, a giudizio degli investigatori.

Criteri di esclusione:

1. C'erano solo metastasi ossee.
2. Erano presenti metastasi del sistema nervoso centrale.
3. Aveva ricevuto altre precedenti terapie cellulari adottive.
4. I pazienti hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale sistemica (inclusa chemioterapia, radioterapia, terapia a bersaglio molecolare, ecc.) entro 3 settimane prima del condizionamento.
5. La medicina cinese/erboristica con indicazioni antitumorali è stata ricevuta entro 1 settimana prima del pretrattamento.
6. Trattamento con prednisone alla dose di 10 mg o più al giorno o suoi corticosteroidi sistemici equivalenti (ad eccezione della terapia sostitutiva per via inalatoria, topica o fisiologica) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima del condizionamento.
7. Qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dello screening considerato dallo sperimentatore non idoneo per l'arruolamento o qualsiasi altro intervento chirurgico maggiore pianificato durante lo studio (escluso l'intervento chirurgico pianificato per la preparazione delle cellule Re-TIL come specificato nel protocollo) (La definizione di chirurgia maggiore si basava sulle procedure di grado 3 e 4 specificate nelle misure amministrative per l'applicazione clinica della tecnologia medica attuate il 1 maggio 2009). ;
8. Pazienti con altri tumori maligni nei 5 anni precedenti lo screening o contemporaneamente (sono stati esclusi i pazienti con tumori maligni trattati localmente che non richiedevano trattamento per più di 1 anno e che non presentavano un rischio significativo di recidiva secondo il giudizio dello sperimentatore, inclusi ma non limitato al cancro della pelle non melanoma, al cancro della vescica, ecc.);
9. Una storia di malattia autoimmune o infiammatoria attiva o sospetta;
10. Anamnesi precedente di trapianto di organi o trapianto di cellule staminali emopoietiche;
11. Presenza di una qualsiasi delle seguenti infezioni: 1) epatite B attiva (antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] positivo e DNA del virus dell'epatite B [HBV-DNA] > 1000 copie /ml); 2) epatite C attiva (positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e per il test dell'HCV RNA (HCV-RNA) > limite inferiore di rilevamento dello studio); 3) infezioni sistemiche attive che richiedono antibiotici (ad esempio sepsi, batteriemia, fungemia, ecc.); 4) immunodeficienza congenita o acquisita (inclusa ma non limitata a grave malattia da immunodeficienza combinata, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), ecc.);
12. Vaccinazione con vaccino vivo o attenuato entro 4 settimane prima del condizionamento;
13. Pazienti con grave malattia cardio-cerebrovascolare inclusi ma non limitati a: 1) ipertensione (pressione sanguigna sistolica > 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg) scarsamente controllata con la terapia medica; 2) storia pregressa di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva; 3) eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e malattia vascolare significativa (inclusi ma non limitati ad aneurisma aortico o trombosi arteriosa prossimale che richiede riparazione chirurgica) entro 6 mesi prima dell'arruolamento; 4) Insufficienza cardiaca di classe ≥II della New York Heart Association (NYHA) con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%; Aritmie gravi non controllate dai farmaci (compreso l'intervallo QTc ≥ 450 ms negli uomini o ≥ 470 ms nelle donne, calcolato secondo la formula di Fridericia), uso continuato o programmato di farmaci che possono prolungare l'intervallo QT o sindrome congenita del QT lungo;
14. Grave malattia respiratoria (storia precedente o combinata di grave malattia polmonare interstiziale, grave malattia polmonare cronica ostruttiva, grave insufficienza polmonare o broncospasmo sintomatico); Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <2 L, capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (calibrato) <40%;
15. Una chiara storia precedente di un disturbo neurologico o psichiatrico, inclusa epilessia o demenza;
16. Una storia di gravi reazioni allergiche ai farmaci utilizzati durante lo studio (inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, fludarabina, IL-2, componenti dell'iniezione ReT01 ACT, gentamicina, ecc.);
17. Altre condizioni considerate dallo sperimentatore inappropriate per la partecipazione allo studio (ad esempio, effetti avversi di grado 3 o superiore derivanti da una precedente immunoterapia).