Badanie fazy I dotyczące ReT01 ACT w leczeniu zaawansowanych guzów litych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci dobrowolnie podpisali formularz świadomej zgody (ICF), przeszli procedurę badania, badania kontrolne i leczenie.
2. Wiek od 18 do 75 lat, bez względu na płeć;
3. Wynik stanu wydajności ECOG wyniósł 0-1.
4. Zaawansowane guzy lite z dodatnim wynikiem testu PAN-CK, potwierdzone histopatologicznie lub cytologicznie: Zaawansowane guzy lite, w przypadku których nie powiodła się poprzednia standardowa terapia (postęp choroby lub nietolerancja), obecnie nie ma standardowych możliwości leczenia lub z innych powodów nie można zastosować standardowego leczenia. ale nie wyłącznie, niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) z ujemnym genem przyczyny (z wyjątkiem nowotworów neuroendokrynnych lub typów mieszanych zawierających >10% guzów neuroendokrynnych), pierwotny lub przerzutowy rak piersi (TNBC) oraz pacjenci z potwierdzonym histopatologicznie lub cytologią co najmniej co najmniej jeden wcześniejszy schemat chemioterapii oparty na związkach platyny i nie więcej niż trzy wcześniejsze niepowodzenia leczenia ogólnoustrojowego (postęp choroby lub nietolerancja) Toksyczność) raka szyjki macicy z nawrotem/przerzutami (pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym, gruczolakorakiem i gruczolakorakiem szyjki macicy), rakiem jajnika, rakiem wątroby, rakiem głowy i rak szyi i rak jelita grubego (CRC);
5. Pacjenci mieli co najmniej jedną zmianę nowotworową/tkankę kwalifikującą się do przygotowania zastrzyku ReT01 ACT. Świeżą tkankę nowotworową (proksymalny przerzutowy węzeł chłonny lub tkanka brzegowa guza) o całkowitej objętości guza co najmniej 0,125 cm3 uzyskano konwencjonalnymi metodami chirurgicznymi lub interwencyjnymi. Liczba re-TIL w tkance nowotworowej, która spełniała potrzeby ponownego wlewu i wykrywania, była wystarczająca.
6. Przewidywany czas przeżycia wynosił ≥3 miesiące.
7. Po pobraniu próbki zmiany nowotworowej/tkanki pacjent nadal miał co najmniej jedną mierzalną zmianę nowotworową zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych, wersja 1.1 (RECIST 1.1).
8. Pacjenci z dobrą czynnością narządów (brak transfuzji płytek krwi lub czynnika stymulującego komórki w ciągu 14 dni przed włączeniem) i wynikami badań laboratoryjnych spełniającymi następujące kryteria: 1) bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0×109/l; 2) liczba płytek krwi (PLT) ≥80×109/l; 3) hemoglobina (Hb) ≥80 g/L; 4) Stężenie bilirubiny w surowicy (TBIL) ≤1,5× górna granica normy (ULN), jeśli pacjent ma zespół Gilberta lub przerzuty do wątroby TBIL≤3×ULN; 5) aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×GGN; Jeśli występowały przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤5×GGN; 6) międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN (z wyjątkiem osób leczonych przeciwzakrzepowo); 7) klirens kreatyniny ≥60 mL/min (obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta);
9. Toksyczne skutki poprzedniej terapii ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego przed włączeniem do badania (z wyjątkiem neurotoksyczności stopnia 2. lub niższego spowodowanej łysieniem i środkami chemioterapeutycznymi).
10. Kobiety w wieku rozrodczym, które miały ujemny wynik testu ciążowego z krwi w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania; Każdy pacjent płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy od włączenia do badania aż do podania wstrzyknięcia ReT01 ACT. Według oceny badacza, pacjentkę uznawano za płodną, ​​jeśli była biologicznie zdolna do posiadania dzieci i prowadziła normalne życie seksualne. Od kobiet niepłodnych wymagano spełnienia co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) przebyta histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, 2) potwierdzona medycznie niewydolność jajników, 3) potwierdzone medycznie, fizjologiczne ustanie miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (z wyłączeniem stosowania chemioradioterapii lub leki na bazie estrogenów/progestagenów lub inne czynniki patologiczne);
11. Protokół badania został zatwierdzony i przestrzegany, zgodnie z oceną badaczy.

Kryteria wyłączenia:

1. Były tylko przerzuty do kości.
2. Stwierdzono przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
3. Otrzymał wcześniej inne adopcyjne terapie komórkowe.
4. Pacjenci otrzymywali jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym chemioterapię, radioterapię, terapię celowaną molekularnie itp.) w ciągu 3 tygodni przed kondycjonowaniem.
5. W ciągu 1 tygodnia przed leczeniem wstępnym podano lek chiński/ziołowy ze wskazaniami przeciwnowotworowymi.
6. Leczenie prednizonem w dawce 10 mg lub większej na dobę lub jego odpowiednikiem kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (z wyjątkiem terapii wziewnej, miejscowej lub fizjologicznej terapii zastępczej) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed kondycjonowaniem.
7. Jakakolwiek poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, która została uznana przez badacza za nieodpowiednia do włączenia do badania lub jakakolwiek inna poważna operacja planowana w trakcie badania (z wyjątkiem planowanej operacji polegającej na przygotowaniu komórek Re-TIL zgodnie z protokołem) (Definicja poważnej operacji przeprowadzono w oparciu o procedury stopnia 3 i 4 określone w „Środkach administracyjnych dla klinicznego zastosowania technologii medycznej” wprowadzonych 1 maja 2009 roku). ;
8. Wykluczono pacjentów, u których w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym lub w tym samym czasie wystąpiły inne nowotwory złośliwe (pacjenci z miejscowo leczonymi nowotworami złośliwymi, którzy nie wymagali leczenia dłużej niż 1 rok i nie mieli w ocenie badacza istotnego ryzyka nawrotu, w tym m.in. ograniczone do nieczerniakowego raka skóry, raka pęcherza moczowego itp.);
9. Czynna lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub zapalna w wywiadzie;
10. historia przeszczepiania narządów lub przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych;
11. Obecność któregokolwiek z poniższych zakażeń: 1) aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] dodatni i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV-DNA] > 1000 kopii/ml); 2) aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i RNA HCV (HCV-RNA) > dolna granica wykrywalności badania); 3) aktywne zakażenia ogólnoustrojowe wymagające antybiotykoterapii (np. posocznica, bakteriemia, fungemia itp.); 4) wrodzony lub nabyty niedobór odporności (w tym między innymi ciężki złożony niedobór odporności, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) itp.);
12. Szczepienie żywą lub atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed kondycjonowaniem;
13. Pacjenci z ciężką chorobą sercowo-mózgową, w tym między innymi: 1) nadciśnieniem (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg), które jest słabo kontrolowane za pomocą terapii medycznej; 2) przebyty w przeszłości przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa; 3) zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, przejściowy atak niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa i istotna choroba naczyniowa (w tym między innymi tętniak aorty lub zakrzepica tętnicy proksymalnej wymagająca leczenia chirurgicznego) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; 4) niewydolność serca klasy ≥II według New York Heart Association (NYHA) z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <50%; Ciężkie zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami (w tym odstęp QTc ≥450 ms u mężczyzn lub ≥470 ms u kobiet, obliczony według wzoru Fridericii), trwające lub planowane stosowanie leków mogących wydłużać odstęp QT lub wrodzony zespół długiego QT;
14. Ciężka choroba układu oddechowego (ciężka śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub połączona, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, ciężka niewydolność płuc lub objawowy skurcz oskrzeli); Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) <2 l, pojemność dyfuzyjna tlenku węgla (DLCO) (skalibrowana) <40%;
15. Wyraźna historia zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym epilepsji lub demencji;
16. Historia ciężkich reakcji alergicznych na leki stosowane podczas badania (w tym między innymi cyklofosfamid, fludarabinę, IL-2, składniki zastrzyku ReT01 ACT, gentamycynę itp.);
17. Inne stany uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w badaniu (np. działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wynikające z wcześniejszej immunoterapii).