Eine Phase-I-Studie zu ReT01 ACT zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Sie unterzeichneten freiwillig die Einwilligungserklärung (ICF) und schlossen den Studienablauf sowie die Nachuntersuchung und Behandlung ab.
2. Alter von 18 bis 75 Jahren, unabhängig vom Geschlecht;
3. Der ECOG-Leistungsstatuswert betrug 0-1.
4. Fortgeschrittene solide Tumoren, die positiv auf PAN-CK sind und histopathologisch oder zytologisch bestätigt wurden: Fortgeschrittene solide Tumoren, bei denen eine vorherige Standardtherapie versagt hat (Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit), derzeit keine Standardbehandlungsmöglichkeiten haben oder aus anderen Gründen nicht in der Lage sind, die aktuelle Standardbehandlung zu erhalten. aber nicht beschränkt auf: Driver-Gen-negatives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (außer neuroendokrine Tumoren oder gemischte Typen, die >10 % der neuroendokrinen Tumoren enthalten), primärer oder metastasierter Brustkrebs (TNBC) und histopathologisch oder zytologisch bestätigte Patienten mit at mindestens eine vorherige platinbasierte Chemotherapie und nicht mehr als drei vorherige systemische Behandlungsversagen (Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit) von rezidivierendem/metastasiertem Gebärmutterhalskrebs (Patienten mit Plattenepithelkarzinomen, Adenosquamösen und Adenokarzinomen), Eierstockkrebs, Leberkrebs, Kopfkrebs und Halskrebs und Darmkrebs (CRC);
5. Die Probanden hatten mindestens eine geeignete Tumorläsion/Gewebe für die Vorbereitung der ReT01 ACT-Injektion. Frisches Krebsgewebe (proximales metastatisches Lymphknoten- oder Tumorrandgewebe) mit einem Gesamttumorvolumen von mindestens 0,125 cm3 wurde durch konventionelle chirurgische oder interventionelle Methoden gewonnen. Die Anzahl der Re-TILs im Tumorgewebe, die den Anforderungen der Reinfusion und Erkennung entsprachen, war ausreichend.
6. Die vorhergesagte Überlebenszeit betrug ≥3 Monate.
7. Nach der Tumorläsion/Gewebeentnahme wies der Proband immer noch mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß den Kriterien zur Bewertung der Reaktion bei soliden Tumoren, Version 1.1 (RECIST 1.1) auf.
8. Patienten mit guter Organfunktion (keine Transfusion von Blutplättchen oder zellstimulierenden Faktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme) und Laborergebnissen, die die folgenden Kriterien erfüllen: 1) absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l; 2) Thrombozytenzahl (PLT) ≥80×109/L; 3) Hämoglobin (Hb) ≥80 g/L; 4) Serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn das Subjekt an Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen leidet; TBIL ≤ 3 × ULN; 5) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Bei Vorliegen von Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5×ULN; 6) International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten unter Antikoagulanzientherapie); 7) Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel);
9. Die toxischen Wirkungen früherer Therapien waren vor der Einschreibung auf Grad 1 oder niedriger abgeklungen (mit Ausnahme der Neurotoxizität Grad 2 oder niedriger aufgrund von Alopezie und Chemotherapeutika).
10. Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negativer Blutschwangerschaftstest vorlag; Alle männlichen und weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 6 Monate von der Aufnahme in die Studie bis zur Infusion der ReT01 ACT-Injektion zustimmen. Nach Einschätzung des Untersuchers galt eine Patientin als fruchtbar, wenn sie biologisch zeugungsfähig war und ein normales Sexualleben hatte. Unfruchtbare Frauen mussten mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: 1) vorherige Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie, 2) medizinisch bestätigtes Ovarialversagen, 3) medizinisch bestätigtes, physiologisches Ausbleiben der Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate (ausgenommen die Verwendung einer Radiochemotherapie oder). Medikamente auf Östrogen-/Gestagenbasis oder andere pathologische Faktoren);
11. Das Versuchsprotokoll wurde nach Einschätzung der Prüfer genehmigt und eingehalten.

Ausschlusskriterien:

1. Es gab nur Knochenmetastasen.
2. Es lagen Metastasen im Zentralnervensystem vor.
3. Er hatte bereits andere adoptive Zelltherapien erhalten.
4. Die Patienten erhielten innerhalb von 3 Wochen vor der Konditionierung eine systemische Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, molekulare gezielte Therapie usw.).
5. Chinesische/kräutermedizinische Arzneimittel mit Antitumor-Indikationen wurden innerhalb einer Woche vor der Vorbehandlung eingenommen.
6. Behandlung mit Prednison in einer Dosis von 10 mg oder mehr pro Tag oder entsprechenden systemischen Kortikosteroiden (außer inhalativer, topischer oder physiologischer Ersatztherapie) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor der Konditionierung.
7. Jede größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening, die vom Prüfer als für die Aufnahme ungeeignet erachtet wurde, oder jede andere geplante größere Operation während der Studie (ausgenommen die geplante Operation zur Vorbereitung von Re-TIL-Zellen, wie im Protokoll angegeben) (Die Definition Die Durchführung größerer chirurgischer Eingriffe basierte auf den Verfahren der Grade 3 und 4, die in den am 1. Mai 2009 in Kraft getretenen Verwaltungsmaßnahmen für die klinische Anwendung der Medizintechnik festgelegt sind. ;
8. Patienten mit anderen bösartigen Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening oder gleichzeitig (Patienten mit lokal behandelten bösartigen Tumoren, die länger als 1 Jahr keine Behandlung erforderten und nach Einschätzung des Prüfarztes kein signifikantes Risiko für ein Wiederauftreten hatten, wurden ausgeschlossen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht-melanozytären Hautkrebs, Blasenkrebs usw.);
9. Eine Vorgeschichte aktiver oder vermuteter Autoimmunerkrankungen oder entzündlicher Erkrankungen;
10. Vorgeschichte einer Organtransplantation oder hämatopoetischen Stammzelltransplantation;
11. Vorliegen einer der folgenden Infektionen: 1) aktive Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg] positiv und Hepatitis-B-Virus-DNA [HBV-DNA] > 1000 Kopien/ml); 2) aktive Hepatitis C (positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und HCV-RNA (HCV-RNA)-Test > die untere Nachweisgrenze der Studie); 3) aktive systemische Infektionen, die Antibiotika erfordern (z. B. Sepsis, Bakteriämie, Fungämie usw.); 4) angeborene oder erworbene Immunschwäche (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere kombinierte Immunschwächekrankheit, Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) usw.);
12. Impfung mit einem Lebendimpfstoff oder einem abgeschwächten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Konditionierung;
13. Patienten mit schweren kardio-zerebrovaskulären Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: 1) Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), der mit medikamentöser Therapie schlecht kontrolliert werden kann; 2) Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie; 3) kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, vorübergehender ischämischer Anfall, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris und erhebliche Gefäßerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aortenaneurysma oder proximale arterielle Thrombose, die eine chirurgische Reparatur erfordern) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung; 4) Herzinsuffizienz der Klasse ≥ II der New York Heart Association (NYHA) mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %; Schwere Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können (einschließlich QTc-Intervall ≥ 450 ms bei Männern oder ≥ 470 ms bei Frauen, berechnet nach der Formel von Fridericia), laufende oder geplante Einnahme von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, oder angeborenes langes QT-Syndrom;
14. Schwere Atemwegserkrankung (vorherige oder kombinierte Vorgeschichte einer schweren interstitiellen Lungenerkrankung, einer schweren chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, einer schweren Lungeninsuffizienz oder eines symptomatischen Bronchospasmus); Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) <2 l, Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) (kalibriert) <40 %;
15. Eine eindeutige Vorgeschichte einer neurologischen oder psychiatrischen Störung, einschließlich Epilepsie oder Demenz;
16. Eine Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf während der Studie verwendete Arzneimittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Fludarabin, IL-2, Bestandteile der ReT01 ACT-Injektion, Gentamicin usw.);
17. Andere Erkrankungen, die der Prüfer für eine Teilnahme an der Studie als ungeeignet erachtet (z. B. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher aufgrund einer früheren Immuntherapie).