Исследование фазы I ReT01 ACT для лечения запущенных солидных опухолей

Критерии включения:

1. Они добровольно подписали форму информированного согласия (ICF) и завершили процедуру исследования, а также последующее обследование и лечение.
2. Возраст от 18 до 75 лет независимо от пола;
3. Оценка статуса работоспособности ECOG составила 0-1.
4. Распространенные солидные опухоли, положительные на PAN-CK, подтвержденные гистопатологически или цитологически: Распространенные солидные опухоли, которые не смогли пройти предыдущую стандартную терапию (прогрессирование заболевания или непереносимость), в настоящее время не имеют стандартных вариантов лечения или не могут получать текущее стандартное лечение по другим причинам. но не ограничиваясь ими, немелкоклеточный рак легких с отрицательным геном-драйвером (НМРЛ) (кроме нейроэндокринных опухолей или смешанных типов, содержащих >10% нейроэндокринных опухолей), первичный или метастатический рак молочной железы (ТНРМЖ), а также гистопатологически или цитологически подтвержденные пациенты с по крайней мере один предшествующий режим химиотерапии на основе платины и не более трех предшествующих неудач системного лечения (прогрессирование заболевания или непереносимость) токсичности) рецидивирующего/метастатического рака шейки матки (плоскоклеточный рак шейки матки, аденосквамозная опухоль и аденокарцинома), рака яичников, рака печени, головы и рак шеи и колоректальный рак (КРР);
5. У субъектов было по крайней мере одно опухолевое поражение/ткань, подходящее для подготовки к инъекции ReT01 ACT. Свежую раковую ткань (проксимальный метастатический лимфатический узел или ткань края опухоли) с общим объемом опухоли не менее 0,125 см3 получали традиционными хирургическими или интервенционными методами. Количество повторных TIL в опухолевой ткани, удовлетворяющее потребностям реинфузии и обнаружения, было достаточным.
6. Прогнозируемое время выживания составляло ≥3 месяцев.
7. После отбора образцов опухолевого поражения/ткани у субъекта все еще наблюдалось по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение в соответствии с критериями оценки ответа в солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST 1.1).
8. Пациенты с хорошей функцией органов (отсутствие переливания тромбоцитарного или клеточно-стимулирующего фактора в течение 14 дней до включения в исследование) и лабораторными результатами, соответствующими следующим критериям: 1) абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,0×109/л; 2) количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥80×109/л; 3) гемоглобин (Hb) ≥80 г/л; 4) Сывороточный билирубин (TBIL) ≤1,5× верхняя граница нормы (ULN), если у субъекта имеется синдром Жильбера или метастазы в печени, TBIL≤3×ULN; 5) аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН; Если имелись метастазы в печень, АЛТ и АСТ≤5×ВГН; 6) международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН (кроме лиц, находящихся на антикоагулянтной терапии); 7) клиренс креатинина ≥60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта);
9. Токсические эффекты от предыдущей терапии до включения в исследование разрешились до 1-й степени или ниже (за исключением нейротоксичности 2-й степени или ниже, вызванной алопецией и химиотерапевтическими агентами).
10. Женщины детородного возраста, у которых в течение 7 дней до включения в исследование был отрицательный анализ крови на беременность; Любой пациент мужского и женского пола детородного возраста должен согласиться использовать эффективную контрацепцию в течение как минимум 6 месяцев с момента включения в исследование до введения инъекции ReT01 ACT. По заключению исследователя, пациентка считалась фертильной, если она была биологически способна иметь детей и вела нормальную половую жизнь. Бесплодные женщины должны были соответствовать хотя бы одному из следующих критериев: 1) предыдущая гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, 2) подтвержденная с медицинской точки зрения недостаточность яичников, 3) подтвержденное с медицинской точки зрения физиологическое прекращение менструации в течение как минимум 12 месяцев подряд (исключая использование химиолучевой терапии или препараты на основе эстрогена/прогестина или другие патологические факторы);
11. По мнению следователей, протокол судебного разбирательства был утвержден и соблюден.

Критерий исключения:

1. Были только костные метастазы.
2. Имеются метастазы в центральную нервную систему.
3. Ранее он получал другие методы адоптивной клеточной терапии.
4. Пациенты получали любую системную противоопухолевую терапию (включая химиотерапию, лучевую терапию, молекулярно-таргетную терапию и т. д.) в течение 3 недель до кондиционирования.
5. Китайские/фитопрепараты с противоопухолевыми показаниями были получены в течение 1 недели до предварительного лечения.
6. Лечение преднизоном в дозе 10 мг или более в день или его эквивалентными системными кортикостероидами (кроме ингаляционной, местной или физиологической заместительной терапии) или другими иммунодепрессантами в течение 2 недель до кондиционирования.
7. Любая серьезная операция в течение 4 недель до скрининга, которую исследователь счел непригодной для включения в исследование, или любая другая запланированная серьезная операция во время исследования (за исключением плановой операции по приготовлению клеток Re-TIL, как указано в протоколе) (Определение объем обширных хирургических операций основывался на процедурах 3 и 4 степени, указанных в Административных мерах по клиническому применению медицинских технологий, введенных в действие с 1 мая 2009 г.). ;
8. Пациенты с другими злокачественными опухолями в течение 5 лет до скрининга или одновременно с ним (исключались пациенты с местно леченными злокачественными опухолями, не требовавшими лечения более 1 года и не имевшими, по мнению исследователя, значимого риска рецидива, в том числе, но не ограничивается немеланомным раком кожи, раком мочевого пузыря и т. д.);
9. В анамнезе активное или предполагаемое аутоиммунное или воспалительное заболевание;
10. Предыдущая трансплантация органов или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе;
11. Наличие любой из следующих инфекций: 1) активный гепатит В (положительный поверхностный антиген вируса гепатита В [HbsAg] и ДНК вируса гепатита В [HBV-ДНК] > 1000 копий/мл); 2) активный гепатит С (положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и тест на РНК ВГС (РНК ВГС) > нижнего предела обнаружения исследования); 3) активные системные инфекции, требующие применения антибиотиков (например, сепсис, бактериемия, фунгемия и др.); 4) врожденный или приобретенный иммунодефицит (включая, помимо прочего, тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание, инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и т.п.);
12. Вакцинация живой или аттенуированной вакциной в течение 4 недель до кондиционирования;
13. Пациенты с тяжелыми сердечно-цереброваскулярными заболеваниями, включая, помимо прочего: 1) гипертензию (систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.), которая плохо контролируется медикаментозной терапией; 2) предшествующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия; 3) сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и значительные сосудистые заболевания (включая, помимо прочего, аневризму аорты или проксимальный артериальный тромбоз, требующие хирургического вмешательства) в течение 6 месяцев до включения в исследование; 4) сердечная недостаточность ≥II класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; Тяжелые аритмии, неконтролируемые медикаментозно (в т.ч. интервал QTc ≥450 мс у мужчин или ≥470 мс у женщин, рассчитанный по формуле Фридериции), продолжающийся или планируемый прием лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT, или врожденный синдром удлиненного интервала QT;
14. Тяжелое респираторное заболевание (ранее или в сочетании с тяжелым интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, тяжелой хронической обструктивной болезнью легких, тяжелой легочной недостаточностью или симптоматическим бронхоспазмом); Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) <2 л, диффузионная способность монооксида углерода (DLCO) (калиброванная) <40%;
15. Явный анамнез неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию или деменцию;
16. Тяжелые аллергические реакции в анамнезе на препараты, использованные во время исследования (включая, помимо прочего, циклофосфамид, флударабин, IL-2, компоненты инъекции ReT01 ACT, гентамицин и т. д.);
17. Другие состояния, которые исследователь считает неподходящими для участия в исследовании (например, побочные эффекты 3 степени или выше от предыдущей иммунотерапии).