Et fase I-studie om ReT01 ACT til behandling af avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. De underskrev frivilligt den informerede samtykkeformular (ICF) og gennemførte undersøgelsesproceduren og opfølgende undersøgelse og behandling.
2. Alder fra 18 til 75 år, uanset køn;
3. ECOG præstationsstatusscore var 0-1.
4. Avancerede solide tumorer positive for PAN-CK, bekræftet histopatologisk eller cytologisk: Avancerede solide tumorer, der har svigtet tidligere standardbehandling (sygdomsprogression eller intolerance), har i øjeblikket ingen standardbehandlingsmuligheder eller er ude af stand til at modtage den nuværende standardbehandling af andre årsager Inkluderet, men ikke begrænset til drivergen-negativ ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) (undtagen neuroendokrine tumorer eller blandede typer, der indeholder >10 % af neuroendokrine tumorer), primær eller metastatisk brystkræft (TNBC) og histopatologisk eller cytologisk bekræftede patienter med kl. mindst et tidligere platinbaseret kemoterapiregime og ikke mere end tre tidligere systemiske behandlingssvigt (sygdomsprogression eller intolerance) Toksicitet) af recidiverende/metastatisk livmoderhalskræft (patienter med livmoderhalsplader, adenosquamøse og adenokarcinomer), ovariecancer, levercancer, hoved- og nakkekræft og kolorektal cancer (CRC);
5. Forsøgspersonerne havde mindst én egnet tumorlæsion/væv til forberedelse af ReT01 ACT-injektion. Frisk cancervæv (proksimal metastatisk lymfeknude eller tumormarginvæv) med et samlet tumorvolumen på mindst 0,125 cm3 blev opnået ved konventionelle kirurgiske eller interventionelle metoder. Antallet af re-TIL'er i tumorvæv, der opfyldte behovene for reinfusion og detektion, var tilstrækkeligt.
6. Den forventede overlevelsestid var ≥3 måneder.
7. Efter tumorlæsion/vævsprøvetagning havde forsøgspersonen stadig mindst én målbar tumorlæsion i henhold til kriterierne for responsevaluering i Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1).
8. Patienter med god organfunktion (ingen blodplade- eller cellestimulerende faktortransfusion inden for 14 dage før tilmelding) og laboratorieresultater, der opfylder følgende kriterier: 1) absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0×109/L; 2) blodpladetal (PLT) ≥80x109/L; 3) hæmoglobin (Hb) ≥80 g/l; 4) Serumbilirubin (TBIL) ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN), hvis forsøgspersonen har Gilberts syndrom eller levermetastase TBIL≤3×ULN; 5) alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN; Hvis levermetastaser eksisterede, ALAT og AST≤5×ULN; 6) internationalt normaliseret ratio (INR) ≤1,5×ULN, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN (undtagen dem på antikoagulantbehandling); 7) kreatininclearance ≥60 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel);
9. Toksiske virkninger fra tidligere behandling var forsvundet til grad 1 eller mindre før indskrivning (med undtagelse af grad 2 eller mindre neurotoksicitet fra alopeci og kemoterapeutiske midler).
10. Kvinder i den fødedygtige alder, som havde en negativ blodgraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding; Enhver mandlig og kvindelig patient i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention i mindst 6 måneder fra indskrivning til infusion af ReT01 ACT-injektionen. Ifølge efterforskerens vurdering blev en patient anset for at være fertil, hvis patienten var biologisk i stand til at få børn og havde et normalt seksualliv. Infertile kvinder skulle opfylde mindst et af følgende kriterier: 1) tidligere hysterektomi eller bilateral ooforektomi, 2) medicinsk bekræftet ovariesvigt, 3) medicinsk bekræftet, fysiologisk ophør af menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder (eksklusive brug af kemoradioterapi eller østrogen/progestin-baserede lægemidler eller andre patologiske faktorer);
11. Forsøgsprotokollen blev godkendt og overholdt, som bedømt af efterforskerne.

Ekskluderingskriterier:

1. Der var kun knoglemetastaser.
2. Der var metastaser i centralnervesystemet.
3. Han havde modtaget andre tidligere adoptive celleterapier.
4. Patienterne modtog enhver systemisk antitumorterapi (inklusive kemoterapi, strålebehandling, molekylær målrettet terapi osv.) inden for 3 uger før konditionering.
5. Kinesisk/urtemedicin med antitumorindikationer blev modtaget inden for 1 uge før forbehandling.
6. Behandling med prednison i en dosis på 10 mg eller mere dagligt eller tilsvarende systemiske kortikosteroider (undtagen inhalations-, topisk eller fysiologisk substitutionsterapi) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før konditionering.
7. Enhver større operation inden for 4 uger før screening, som af investigator blev anset for at være uegnet til optagelse eller enhver anden planlagt større operation under undersøgelsen (eksklusive den planlagte operation til forberedelse af Re-TIL-celler som specificeret i protokollen) (Definitionen af større operationer var baseret på grad 3 og 4 procedurer specificeret i de administrative foranstaltninger til klinisk anvendelse af medicinsk teknologi implementeret den 1. maj 2009). ;
8. Patienter med andre ondartede tumorer inden for 5 år før screening eller på samme tid (patienter med lokalt behandlede ondartede tumorer, der ikke krævede behandling i mere end 1 år og ikke havde nogen signifikant risiko for recidiv ifølge investigators vurdering, blev udelukket, herunder men ikke begrænset til ikke-melanom hudkræft, blærekræft osv.);
9. En historie med aktiv eller mistænkt autoimmun eller inflammatorisk sygdom;
10. Tidligere organtransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
11. Tilstedeværelse af enhver af følgende infektioner: 1) aktiv hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HbsAg] positiv og hepatitis B virus DNA [HBV-DNA] > 1000 kopier/ml); 2) aktiv hepatitis C (positiv for hepatitis C virus (HCV) antistof og HCV RNA (HCV-RNA) test > den nedre grænse for undersøgelsesdetektion); 3) aktive systemiske infektioner, der kræver antibiotika (f.eks. sepsis, bakteriæmi, svampemi osv.); 4) medfødt eller erhvervet immundefekt (herunder, men ikke begrænset til, alvorlig kombineret immundefektsygdom, human immundefektvirus (HIV) infektion osv.);
12. Vaccination med en levende eller svækket vaccine inden for 4 uger før konditionering;
13. Patienter med alvorlig kardio-cerebrovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til: 1) hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg), som er dårligt kontrolleret med medicinsk behandling; 2) tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; 3) kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser, forbigående iskæmisk anfald, myokardieinfarkt, ustabil angina og signifikant vaskulær sygdom (herunder, men ikke begrænset til, aortaaneurisme eller proksimal arteriel trombose, der kræver kirurgisk reparation) inden for 6 måneder før indskrivning; 4) New York Heart Association (NYHA) klasse ≥II hjertesvigt med venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50 %; Alvorlige arytmier ukontrolleret af medicin (inklusive QTc-interval ≥450 ms hos mænd eller ≥470 ms hos kvinder, beregnet efter Fridericias formel), igangværende eller planlagt brug af medicin, der kan forlænge QT-intervallet, eller medfødt langt QT-syndrom;
14. Alvorlig luftvejssygdom (tidligere eller kombineret historie med svær interstitiel lungesygdom, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, svær lungeinsufficiens eller symptomatisk bronkospasme); Forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) <2 L, carbonmonoxiddiffusionskapacitet (DLCO) (kalibreret) <40%;
15. En klar tidligere historie med en neurologisk eller psykiatrisk lidelse, herunder epilepsi eller demens;
16. En historie med alvorlige allergiske reaktioner på lægemidler brugt under undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, fludarabin, IL-2, komponenter af ReT01 ACT-injektion, gentamicin osv.);
17. Andre tilstande, som efterforskeren anser for at være uegnede til deltagelse i forsøget (f.eks. grad 3 eller højere bivirkninger fra tidligere immunterapi).