Een fase I-studie naar ReT01 ACT voor de behandeling van geavanceerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Zij ondertekenden vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en voltooiden de onderzoeksprocedure en het vervolgonderzoek en de behandeling.
2. Leeftijd van 18 tot 75 jaar, ongeacht geslacht;
3. De ECOG-prestatiestatusscore was 0-1.
4. Gevorderde solide tumoren positief voor PAN-CK, histopathologisch of cytologisch bevestigd: Gevorderde solide tumoren waarbij eerdere standaardtherapie niet heeft gefaald (ziekteprogressie of intolerantie), die momenteel geen standaardbehandelingsopties hebben, of om andere redenen niet in staat zijn om de huidige standaardbehandeling te krijgen Inbegrepen, maar niet beperkt tot driver-gen-negatieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (behalve neuro-endocriene tumoren of gemengde typen die >10% van de neuro-endocriene tumoren bevatten), primaire of gemetastaseerde borstkanker (TNBC), en histopathologisch of cytologisch bevestigde patiënten met ten minste ten minste één eerdere chemotherapie op basis van platina en niet meer dan drie eerdere mislukte systemische behandelingen (ziekteprogressie of intolerantie) Toxiciteit) van recidiverende/gemetastaseerde baarmoederhalskanker (bij personen met plaveiselcelcarcinoom, adenosquameus en adenocarcinoom), eierstokkanker, leverkanker, hoofd- en nekkanker en colorectale kanker (CRC);
5. De proefpersonen hadden ten minste één tumorlaesie/weefsel die in aanmerking kwam voor de bereiding van een ReT01 ACT-injectie. Vers kankerweefsel (proximale metastatische lymfeklieren of tumormargeweefsel) met een totaal tumorvolume van ten minste 0,125 cm3 werd verkregen met conventionele chirurgische of interventionele methoden. Het aantal re-TIL's in tumorweefsel dat voldeed aan de behoeften van re-fusie en detectie was voldoende.
6. De voorspelde overlevingstijd was ≥3 maanden.
7. Na de tumorlaesie/weefselmonstername had de proefpersoon nog steeds ten minste één meetbare tumorlaesie volgens de criteria van de Response Evaluation criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST 1.1).
8. Patiënten met een goede orgaanfunctie (geen transfusie van bloedplaatjes of celstimulerende factoren binnen 14 dagen vóór inschrijving) en laboratoriumresultaten die aan de volgende criteria voldoen: 1) absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0×109/l; 2) aantal bloedplaatjes (PLT) ≥80×109/l; 3) hemoglobine (Hb) ≥80 g/l; 4) Serumbilirubine (TBIL) ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN), als de proefpersoon het syndroom van Gilbert of levermetastase TBIL≤3×ULN heeft; 5) alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Als er levermetastase bestond, ALT en AST≤5×ULN; 6) internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN (behalve degenen die antistollingstherapie ondergaan); 7) creatinineklaring ≥60 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule);
9. Toxische effecten van eerdere therapie waren vóór deelname aan de behandeling verdwenen tot graad 1 of lager (met uitzondering van graad 2 of minder neurotoxiciteit door alopecia en chemotherapeutische middelen).
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die binnen 7 dagen vóór inschrijving een negatieve bloedzwangerschapstest hebben ondergaan; Elke mannelijke en vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden, moet akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie gedurende ten minste 6 maanden vanaf inschrijving tot infusie van de ReT01 ACT-injectie. Volgens het oordeel van de onderzoeker werd een patiënt als vruchtbaar beschouwd als de patiënt biologisch in staat was kinderen te krijgen en een normaal seksueel leven had. Onvruchtbare vrouwen moesten aan ten minste één van de volgende criteria voldoen: 1) eerdere hysterectomie of bilaterale ovariëctomie, 2) medisch bevestigd ovariumfalen, 3) medisch bevestigde, fysiologische stopzetting van de menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden (met uitzondering van het gebruik van chemoradiotherapie of geneesmiddelen op basis van oestrogeen/progestageen of andere pathologische factoren);
11. Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd en nageleefd, zo oordeelden de onderzoekers.

Uitsluitingscriteria:

1. Er waren alleen botmetastasen.
2. Er waren metastasen in het centrale zenuwstelsel aanwezig.
3. Hij had eerder andere adoptieceltherapieën gekregen.
4. Patiënten kregen binnen 3 weken vóór de conditionering systemische antitumortherapie (waaronder chemotherapie, radiotherapie, moleculair gerichte therapie, enz.).
5. Chinees/kruidengeneesmiddel met antitumorindicaties werd binnen 1 week vóór de voorbehandeling ontvangen.
6. Behandeling met prednison in een dosis van 10 mg of meer per dag of gelijkwaardige systemische corticosteroïden (behalve inhalatie-, plaatselijke of fysiologische vervangingstherapie) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken vóór de conditionering.
7. Elke grote operatie binnen 4 weken vóór de screening die door de onderzoeker als ongeschikt werd beschouwd voor inschrijving of elke andere geplande grote operatie tijdens het onderzoek (met uitzondering van de geplande operatie voor de preparatie van Re-TIL-cellen zoals gespecificeerd in het protocol) (de definitie van een grote chirurgische ingreep was gebaseerd op de graad 3- en 4-procedures gespecificeerd in de Administratieve Maatregelen voor de Klinische Toepassing van Medische Technologie, geïmplementeerd op 1 mei 2009). ;
8. Patiënten met andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar vóór de screening of op hetzelfde moment (patiënten met lokaal behandelde kwaadaardige tumoren die gedurende meer dan 1 jaar geen behandeling nodig hadden en volgens het oordeel van de onderzoeker geen significant risico op recidief hadden, werden uitgesloten, inclusief maar niet beperkt tot niet-melanome huidkanker, blaaskanker, enz.);
9. Een voorgeschiedenis van actieve of vermoedelijke auto-immuunziekten of ontstekingsziekten;
10. Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of hematopoietische stamceltransplantatie;
11. Aanwezigheid van een van de volgende infecties: 1) actieve hepatitis B (hepatitis B oppervlakteantigeen [HbsAg] positief en hepatitis B virus DNA [HBV-DNA] > 1000 kopieën/ml); 2) actieve hepatitis C (positief voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) en HCV-RNA-test (HCV-RNA) > de ondergrens voor onderzoeksdetectie); 3) actieve systemische infecties waarvoor antibiotica nodig zijn (bijvoorbeeld sepsis, bacteriëmie, fungemia, enz.); 4) congenitale of verworven immunodeficiëntie (inclusief maar niet beperkt tot ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), enz.);
12. Vaccinatie met een levend of verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór conditionering;
13. Patiënten met ernstige cardio-cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot: 1) hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg) die slecht onder controle is met medische therapie; 2) voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie; 3) cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen, transiënte ischemische aanval, myocardinfarct, onstabiele angina en significante vasculaire aandoeningen (inclusief maar niet beperkt tot aorta-aneurysma of proximale arteriële trombose die chirurgisch herstel vereist) binnen 6 maanden vóór inschrijving; 4) New York Heart Association (NYHA) klasse ≥II hartfalen met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%; Ernstige aritmieën die niet onder controle zijn door medicatie (waaronder QTc-interval ≥450 ms bij mannen of ≥470 ms bij vrouwen, berekend volgens de formule van Fridericia), voortdurend of gepland gebruik van medicijnen die het QT-interval kunnen verlengen, of aangeboren lang QT-syndroom;
14. Ernstige luchtwegaandoeningen (eerdere of gecombineerde voorgeschiedenis van ernstige interstitiële longziekte, ernstige chronische obstructieve longziekte, ernstige longinsufficiëntie of symptomatisch bronchospasme); Geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) <2 l, koolmonoxidediffusiecapaciteit (DLCO) (gekalibreerd) <40%;
15. Een duidelijke voorgeschiedenis van een neurologische of psychiatrische aandoening, waaronder epilepsie of dementie;
16. Een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op geneesmiddelen die tijdens het onderzoek zijn gebruikt (inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, fludarabine, IL-2, componenten van ReT01 ACT-injectie, gentamicine, enz.);
17. Andere aandoeningen die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor deelname aan het onderzoek (bijvoorbeeld bijwerkingen van graad 3 of hoger als gevolg van eerdere immunotherapie).