Um estudo de fase I sobre ReT01 ACT para o tratamento de tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Eles assinaram voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e completaram o procedimento do estudo e acompanhamento e tratamento.
2. Idade de 18 a 75 anos, independente do sexo;
3. A pontuação do status de desempenho do ECOG foi de 0-1.
4. Tumores sólidos avançados positivos para PAN-CK, confirmados histopatologicamente ou citologicamente: Tumores sólidos avançados que falharam na terapia padrão anterior (progressão da doença ou intolerância), atualmente não têm opções de tratamento padrão ou não podem receber o tratamento padrão atual por outras razões Incluído, mas não limitado a, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) negativo para gene driver (exceto tumores neuroendócrinos ou tipos mistos contendo> 10% de tumores neuroendócrinos), câncer de mama primário ou metastático (TNBC) e pacientes confirmados histopatologicamente ou citologicamente com pelo menos pelo menos um regime prévio de quimioterapia à base de platina e não mais do que três falhas sistêmicas anteriores de tratamento (progressão da doença ou intolerância) Toxicidade) de câncer cervical recorrente/metastático (indivíduos escamosos cervicais, adenoescamosos e adenocarcinoma), câncer de ovário, câncer de fígado, cabeça e câncer de pescoço e câncer colorretal (CCR);
5. Os indivíduos tinham pelo menos uma lesão/tecido tumoral elegível para preparação da injeção de ReT01 ACT. Tecido canceroso fresco (linfonodo metastático proximal ou tecido da margem tumoral) com um volume tumoral total de pelo menos 0,125 cm3 foi obtido por métodos cirúrgicos convencionais ou intervencionistas. O número de re-TILs no tecido tumoral que atendeu às necessidades de reinfusão e detecção foi suficiente.
6. O tempo de sobrevivência previsto foi ≥3 meses.
7. Após a amostragem de lesão tumoral/tecido, o sujeito ainda tinha pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com os critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão 1.1 (RECIST 1.1).
8. Pacientes com boa função orgânica (sem transfusão de plaquetas ou fator estimulador de células nos 14 dias anteriores à inscrição) e resultados laboratoriais atendendo aos seguintes critérios: 1) contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0×109/L; 2) contagem de plaquetas (PLT) ≥80×109/L; 3) hemoglobina (Hb) ≥80 g/L; 4) Bilirrubina sérica (TBIL) ≤1,5× limite superior do normal (ULN), se o sujeito tiver síndrome de Gilbert ou metástase hepática TBIL≤3×ULN; 5) alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Se existissem metástases hepáticas, ALT e AST≤5×ULN; 6) razão normalizada internacional (INR) ≤1,5×LSN, tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5×ULN (exceto aqueles em terapia anticoagulante); 7) depuração de creatinina ≥60 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault);
9. Os efeitos tóxicos da terapia anterior foram resolvidos para grau 1 ou menos antes da inscrição (com exceção de grau 2 ou menos de neurotoxicidade por alopecia e agentes quimioterápicos).
10. Mulheres em idade fértil que tiveram teste de gravidez de sangue negativo nos 7 dias anteriores à inscrição; Qualquer paciente do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar deve concordar em usar métodos contraceptivos eficazes por pelo menos 6 meses desde a inscrição até a infusão da injeção de ReT01 ACT. De acordo com o julgamento do investigador, um paciente era considerado fértil se fosse biologicamente capaz de ter filhos e tivesse uma vida sexual normal. As mulheres inférteis deveriam atender a pelo menos um dos seguintes critérios: 1) histerectomia prévia ou ooforectomia bilateral, 2) insuficiência ovariana confirmada clinicamente, 3) cessação fisiológica da menstruação confirmada clinicamente por pelo menos 12 meses consecutivos (excluindo o uso de quimiorradioterapia ou medicamentos à base de estrogênio/progestógeno ou outros fatores patológicos);
11. O protocolo do estudo foi aprovado e respeitado, conforme julgamento dos investigadores.

Critério de exclusão:

1. Havia apenas metástases ósseas.
2. Metástases no sistema nervoso central estavam presentes.
3. Ele havia recebido outras terapias celulares adotivas anteriores.
4. Os pacientes receberam qualquer terapia antitumoral sistêmica (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia molecular direcionada, etc.) dentro de 3 semanas antes do condicionamento.
5. Medicamentos chineses/fitoterápicos com indicações antitumorais foram recebidos 1 semana antes do pré-tratamento.
6. Tratamento com prednisona na dose de 10 mg ou mais por dia ou seus corticosteroides sistêmicos equivalentes (exceto para terapia de reposição inalatória, tópica ou fisiológica) ou outros medicamentos imunossupressores nas 2 semanas anteriores ao condicionamento.
7. Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da triagem que foi considerada pelo investigador como inadequada para inscrição ou qualquer outra cirurgia de grande porte planejada durante o estudo (excluindo a cirurgia planejada para a preparação de células Re-TIL conforme especificado no protocolo) (A definição de cirurgia de grande porte baseou-se nos procedimentos de grau 3 e 4 especificados nas Medidas Administrativas para Aplicação Clínica de Tecnologia Médica implementadas em 1º de maio de 2009). ;
8. Pacientes com outros tumores malignos dentro de 5 anos antes da triagem ou ao mesmo tempo (pacientes com tumores malignos tratados localmente que não necessitaram de tratamento por mais de 1 ano e não tiveram risco significativo de recorrência de acordo com o julgamento do investigador foram excluídos, incluindo, mas não limitado ao câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga, etc.);
9. História de doença autoimune ou inflamatória ativa ou suspeita;
10. História prévia de transplante de órgãos ou transplante de células-tronco hematopoiéticas;
11. Presença de qualquer uma das seguintes infecções: 1) hepatite B ativa (antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] positivo e DNA do vírus da hepatite B [HBV-DNA] > 1000 cópias/ml); 2) hepatite C ativa (positiva para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) e teste de RNA do HCV (HCV-RNA) > o limite inferior de detecção do estudo); 3) infecções sistêmicas ativas que requerem antibióticos (por exemplo, sepse, bacteremia, fungemia, etc.); 4) imunodeficiência congênita ou adquirida (incluindo, entre outros, doença de imunodeficiência combinada grave, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), etc.);
12. Vacinação com vacina viva ou atenuada nas 4 semanas anteriores ao condicionamento;
13. Pacientes com doença cardio-cerebrovascular grave incluindo, mas não limitado a: 1) hipertensão (pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg) que é mal controlada com terapia médica; 2) história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva; 3) eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, ataque isquêmico transitório, infarto do miocárdio, angina instável e doença vascular significativa (incluindo, mas não se limitando a aneurisma da aorta ou trombose arterial proximal que requer reparo cirúrgico) dentro de 6 meses antes da inscrição; 4) Insuficiência cardíaca classe ≥II da New York Heart Association (NYHA) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%; Arritmias graves não controladas por medicação (incluindo intervalo QTc ≥450 ms em homens ou ≥470 ms em mulheres, calculado de acordo com a fórmula de Fridericia), uso contínuo ou planejado de medicamentos que possam prolongar o intervalo QT, ou síndrome congênita do QT longo;
14. Doença respiratória grave (história prévia ou combinada de doença pulmonar intersticial grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave, insuficiência pulmonar grave ou broncoespasmo sintomático); Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) <2 L, capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) (calibrado) <40%;
15. História prévia clara de distúrbio neurológico ou psiquiátrico, incluindo epilepsia ou demência;
16. Uma história de reações alérgicas graves a medicamentos usados ​​durante o estudo (incluindo, mas não limitado a, ciclofosfamida, fludarabina, IL-2, componentes da injeção de ReT01 ACT, gentamicina, etc.);
17. Outras condições consideradas pelo investigador como inadequadas para participação no estudo (por exemplo, efeitos adversos de grau 3 ou superior de imunoterapia anterior).