Er plasmakonsentrasjonen av CAPGDF15 økt under graviditet? (CAP)

Bakgrunn og formål Under graviditeten stiger hormonet GDF15 mellom 100-200 ganger høyere enn før graviditeten (Andersson-Hall, Joelsson, et al., 2021; Andersson-Hall, Svedin, et al., 2021). Betydningen av denne dramatiske økningen er ikke avklart, men det er vist at gravide med utilstrekkelig økning i GDF15 har høyere risiko for spontanabort (Lyu et al., 2023). CAPGDF15 er et lite peptid bestående av 12 aminosyrer som nylig er funnet i plasma hos både mus og mennesker, og dette peptidet er en del av prohormonet som GDF15 er syntetisert fra. Derfor er antakelsen at CAPGDF15 skilles ut samtidig med GDF15. Betydningen av CAPGDF15 i organismen er helt ukjent, bortsett fra at injeksjon i mus reduserer matinntaket (Wiggenhorn et al., BioRxiv). Derfor er vi interessert i å undersøke om det er en tilsvarende dramatisk oppregulering av CAPGDF15 som med selve GDF15. Vi vil ikke sette opp en storstilt studie uten å ha noen forhåndskunnskaper om dette faktisk er tilfelle. Derfor vil vi gjennomføre en pilotstudie på 3 gravide og 3 kontrollkvinner for å undersøke om det er noen grunn til å gå videre med et faktisk vitenskapelig eksperiment. Siden økningen i GDF15 i seg selv er betydelig, vil en pilotstudie som kun involverer 3 gravide og 3 ikke-gravide kvinner være tilstrekkelig for å få et inntrykk av om det også er en signifikant økning i CAPGDF15. Dataene skal brukes til å vurdere om et faktisk forskningsprosjekt er verdt å etablere.

Hensikt:

Hensikten med å gjennomføre denne pilotstudien er å undersøke om det er en oppregulering av CAPGDF15 som ligner på hormonet GDF15 under graviditet. Ved å gjennomføre en pilotstudie på 3 gravide og 3 kontrollkvinner vil vi se om dette faktisk er tilfelle før vi setter opp et faktisk vitenskapelig eksperiment.

Eksperimentell protokoll

Totalt 6 friske og spreke kvinner vil bli inkludert i forsøket, 3 gravide og 3 ikke-gravide fertile kvinner matchet for alder og vekt.

Rekruttering av emner Emner og matchede kontrollemner vil bli rekruttert via Flyers (vedlegg) lagt ut ved Københavns Universitet.

Inklusjonskriterier

Friske og spreke gravide i 3. trimester. Friske kontrollpersoner vil bli matchet basert på alder og vekt og må ikke ta medisiner.

Eksklusjonskriterier

Pågående sykdom og/eller medisininntak Rekrutteringsprosedyre og muntlig deltakerinformasjon

Den første kontakten med en potensiell deltaker vil bli brukt til å ta opp spørsmål om studien. Deretter vil det bli gjennomført en forhåndsscreening over telefon, hvor inkluderings- og eksklusjonskriterier vil bli vurdert. Personer som ikke oppfyller inkluderings- og eksklusjonskriteriene eller som ikke ønsker å delta etter den første forhåndsscreeningen, vil ikke bli ytterligere genert. Kvalifiserte deltakere vil da få tilsendt følgende informasjon:

Skriftlig deltakerinformasjon om forsøket Samtykkeskjema (S4) Etikkutvalgets mappe 'Fags rettigheter i et helsevitenskapelig forskningsprosjekt' januar 2023 Informasjon vedrørende behandling/håndtering av personopplysninger og biologisk materiale/Samtykkeskjema for biobank for fremtidig forskning Interesserte personer vil bli oppfordret til å lese nøye gjennom informasjonen, og hvis de fortsatt er interessert, vil de bli invitert til å delta på et informasjonsmøte og informert om deres rett til å ta med en støtteperson. Informasjonsmøtene vil bli holdt på NEXS, KU, og ledet av hovedetterforskeren. Her vil potensielle deltakere få muntlig informasjon om eksperimentet, hvor eksperimentell protokoll, prosedyrer og datahåndtering vil bli forklart, og alle spørsmål kan stilles privat. De vil også bli informert om at deres deltakelse er frivillig og at de har rett til å trekke tilbake samtykket når som helst uten forklaring eller konsekvens. De vil få beskjed om at de har rett til 24 timers betenkningstid. Hvis de derimot er sikre på at de vil delta etter å ha mottatt all informasjonen og hovedetterforskeren mener at alt er forstått, kan de også gi sitt samtykke umiddelbart etter informasjonen ved å signere samtykkeskjemaet. Når begge parter har signert samtykkeerklæringen, vil deltakeren bli tilbudt en kopi. Ingen studierelaterte aktiviteter vil bli utført før samtykkeskjemaet er signert. Når de tre gravide er inkludert, vil tre matchende individer bli rekruttert etter samme prosedyre som beskrevet ovenfor.

Eksperimentell dag På 1. og eneste besøk på forsøksstedet Deltakerens svangerskapsstatus, svangerskapsuke og alder noteres. Vekt En rutinemessig venøs blodprøve tas fra en armvene.

Maks 1 time

Resultatparametere og metode Det er ingen intervensjon i dette eksperimentet. En rutinemessig blodprøve på 3 ml vil bli tatt fra 3 gravide kvinner og 3 matchede ikke-gravide kontrollkvinner.

Forskningsbiobank Det vil bli samlet inn 3 ml blod per person. Materialet vil bli lagret i en forskningsbiobank. Lagring i forskningsbiobanken er nødvendig for å kunne analysere blod fra de ulike forsøkspersonene samtidig på slutten av forsøksserien. Derfor forventes det at det biologiske materialet lagres i inntil 1 år etter avsluttet forsøksdel av studien (år: 2026).

Biobank

Dersom deltakeren gir et eget samtykke, overføres materiale til en biobank. Deltakeren vil få uavhengig informasjon om biobankens innhold, plassering, hvordan og når materiale fra biobanken kan brukes i henhold til lovverket. Biobankmateriale oppbevares ved -70°C i frysere hos NEXS i maksimalt 15 år. Materialet vil kun bli brukt i forskningsprosjekter godkjent av etikkkomiteen, med mindre materialet er irreversibelt anonymisert innen 15 år, noe som betyr at ingen, inkludert forskeren, kan reetablere deltakerens identitet kun fra prøvene på etiketten til hetteglasset eller ved hjelp av "verktøy"/ID-logger som kan koble til personen igjen. Det er helt frivillig om deltakeren vil donere sitt biologiske materiale til biobanken, og dersom de ikke ønsker det, påvirker det ikke deltakelsen i studien. Forskningsbiobanken og biobanken er registrert på KUs obligatoriske registre til Datatilsynet. Søker er kjent med at innsamling av biologisk materiale til en biobank ikke omfattes av komitéloven, men av GDPR/databeskyttelsesloven. Det anses imidlertid som relevant for den samlede beskrivelsen av arbeidet at det etableres en biobank, og derfor inngår det i protokollen.

Statistiske vurderinger:

Det er ikke foretatt noen formell kraftberegning, men siden økningen i selve GDF15 er betydelig, forventes 3 gravide og 3 ikke-gravide å være tilstrekkelig for å få et inntrykk av om det også er en betydelig økning i CAPGDF15.

Etiske vurderinger:

Prosjektet har primært et grunnforskningsperspektiv. Det vil derfor ikke være noen fordeler for deltakerne ved å delta i prosjektet. Det forventede grunnleggende vitenskapelige bidraget vil etter vår mening veie opp for ubehaget deltakerne opplever. Informert samtykke vil innhentes fra alle deltakere i henhold til retningslinjene til etikkkomiteen. Forsøket, som går ut på å ta en enkelt blodprøve, vil ikke innebære noen vesentlig helserisiko for deltakerne. Dersom det fremkommer vesentlig informasjon om deltakerens helsetilstand i løpet av prøveperioden, vil deltakeren bli informert, forutsatt samtykke under informasjonsmøtet. Deltakeren kan når som helst innhente informasjon om dataene – og etter endt prøvelse informasjon om resultatet. Forsøket er godkjent av Etikkkomiteen RegionH under journalnummer: Hxxxxxxxx.

Bivirkninger, risikoer og ulemper:

Enkle målinger av kroppen, som vekt og høyde, utføres ved hjelp av passende måleutstyr. Disse målingene forventes ikke å innebære noen risiko eller ubehag. Blodprøver vil bli tatt av ansvarlig lege. Lett smerte kan oppstå på injeksjonsstedet. I tillegg er det liten risiko for hevelse og ømhet og et lite blåmerke på injeksjonsstedet, som forsvinner etter noen dager.

Rapportering av alvorlige bivirkninger:

Dersom ansvarlig utreder får kjennskap til at en deltaker opplever en alvorlig uventet hendelse under intervensjonen, vil de varsle utvalget senest 7 dager etter at de ble kjent med dette. Ansvarlig etterforsker vil levere en årlig rapport i løpet av hele prøveperioden som viser alle alvorlige forventede og uventede bivirkninger og alle alvorlige hendelser som har oppstått i løpet av perioden. Rapporten vil være ledsaget av en vurdering av deltakernes sikkerhet. Rapporteringen vil benytte skjemaer utarbeidet av komitésystemet.

Databehandling og beskyttelse av deltakernes identitet 1.1. Databehandling og beskyttelse av deltakernes identitet All informasjon behandles konfidensielt, og personidentifiserbare data lagres i henhold til gjeldende lovgivning, databeskyttelsesforordningen/GDPR. Deltakernes identitet vil bli kodet med et deltakernummer gjennom hele forsøket. Deltakerne blir informert om hvem som har tilgang til deres personlig identifiserbare data, inkludert tilsynsmyndighetene som fører tilsyn med helsevitenskapelige forskningsprosjekter, hvem som kan få tilgang til dem, og at data samlet inn før et eventuelt tilbaketrekning fra studien kan brukes av forskeren i den overordnede dataanalysen . Når prøveresultatene publiseres eller spres, vil det være i en form som ikke tillater identifisering av individuelle deltakere. Analysemetoden for CAPGDF15 er høyspesialisert og kan kun utføres ved Stanford University, USA, som vi allerede samarbeider med. Analysen utføres på et massespektrometer. Selve GDF15 måles ved hjelp av en ELISA-analyse i den ansvarlige etterforskerens laboratorium. Blodprøvene overføres pseudonymt, og forskerne ved Stanford University vil aldri motta informasjon som kan føre til identifikasjon av deltakerne. Overføring til USA vil bli utført i samsvar med kapittel V i General Data Protection Regulation. Forsøket er registrert i KUs obligatoriske registre over databehandling. Registrene skal sendes til Datatilsynet på forespørsel. Forsøket er varslet og godkjent av Københavns Universitet, og dermed er forsøket registrert på KUs obligatoriske lister over databehandling. Listene skal sendes til Datatilsynet på forespørsel.

Økonomiske forhold Prosjektet er initiert av professor Erik Richter, og analyser og andre driftsutgifter er finansiert av Novo Nordisk Foundation. Deltakerne mottar ikke honorar eller annen kompensasjon.

Publikasjoner Det forventes minst 1 vitenskapelig publikasjon fra dette prosjektet. Både positive, negative og inkonklusive data vil bli publisert. Forsøket er registrert på clinicaltrials.gov under postnr.: Nxxxxxxxxxxxx. Alt biologisk materiale i Biobanken lagres i henhold til gjeldende lovgivning GDPR og «Databeskyttelsesloven». Biobanken er godkjent og registrert sentralt ved Københavns Universitet, hvor obligatoriske lister over all databehandling og databehandlere av personopplysninger oppbevares.

Forsikring Deltakerne er omfattet av lov om arbeidsskadeforsikring LBK nr. 977 av 09.09.2019 i henhold til gjeldende forsikringsbetingelser ved Københavns Universitet. Deltakerne vil være omfattet av "Lov om klage og erstatning innen helsevesenet" (jfr. Lovnr. 995 av 14.06.2018 www.retsinformation.dk) gjennom hele rettssaken.

Tilgjengelighet av informasjon for deltakere Deltakerne vil til enhver tid ha mulighet til å innhente tilleggsinformasjon om forsøket ved å kontakte ansvarlig prosjektleder.

Referanser:

Andersson-Hall, U., Joelsson, L., Svedin, P., Mallard, C., & Holmäng, A. (2021). Vekst-differensieringsfaktor 15 nivåer i overvektige og sunne svangerskap: Forhold til insulinresistens og insulinsekretorisk funksjon. Clinical Endocrinology, 95(1), 92-100. https://doi.org/10.1111/CEN.14433 Andersson-Hall, U., Svedin, P., Mallard, C., Blennow, K., Zetterberg, H., & Holmäng, A. (2021). Vekstdifferensieringsfaktor 15 øker i både cerebrospinalvæske og serum under graviditet. PloS One, 16(5), e0248980. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248980 Lyu, C., Ni, T., Guo, Y., Zhou, T., Chen, Z.-J., Yan, J., & Li, Y. (2023). Utilstrekkelig GDF15-uttrykk disponerer kvinner for uforklarlig tilbakevendende graviditetstap ved å svekke ekstravilløs trofoblastinvasjon. https://doi.org/10.1111/cpr.13514 Wiggenhorn, A. L., Abuzaid, H. Z., Coassolo, L., Li, V. L., Tanzo, J. T., Wei, W., Lyu, X., Svensson, K. J., Long, J. Z., & Tsai, W. (n.d.). En klasse av utskilte pattedyrpeptider med potensial til å utvide celle-celle kommunikasjon. https://doi.org/10.1101/2023.06.02.543503