Ist die Plasmakonzentration von CAPGDF15 in der Schwangerschaft erhöht? (CAP)

Hintergrund und Zweck Während der Schwangerschaft steigt das Hormon GDF15 um das 100- bis 200-fache an als vor der Schwangerschaft (Andersson-Hall, Joelsson, et al., 2021; Andersson-Hall, Svedin, et al., 2021). Die Bedeutung dieses dramatischen Anstiegs ist nicht geklärt, es hat sich jedoch gezeigt, dass schwangere Frauen mit einem unzureichenden Anstieg von GDF15 ein höheres Risiko für einen Spontanabort haben (Lyu et al., 2023). CAPGDF15 ist ein kleines Peptid, das aus 12 Aminosäuren besteht und kürzlich im Plasma von Mäusen und Menschen gefunden wurde. Dieses Peptid ist Teil des Prohormons, aus dem GDF15 synthetisiert wird. Daher wird angenommen, dass CAPGDF15 gleichzeitig mit GDF15 sezerniert wird. Die Bedeutung von CAPGDF15 im Organismus ist völlig unbekannt, außer dass die Injektion in Mäuse die Nahrungsaufnahme reduziert (Wiggenhorn et al., BioRxiv). Daher sind wir daran interessiert zu untersuchen, ob es zu einer ähnlich dramatischen Hochregulierung von CAPGDF15 kommt wie bei GDF15 selbst. Wir werden keine groß angelegte Studie durchführen, ohne vorher zu wissen, ob dies tatsächlich der Fall ist. Daher werden wir eine Pilotstudie an drei schwangeren Frauen und drei Kontrollfrauen durchführen, um zu prüfen, ob es einen Grund gibt, mit einem tatsächlichen wissenschaftlichen Experiment fortzufahren. Da der Anstieg von GDF15 selbst signifikant ist, reicht eine Pilotstudie mit nur 3 schwangeren und 3 nicht schwangeren Frauen aus, um einen Eindruck davon zu gewinnen, ob auch ein signifikanter Anstieg von CAPGDF15 vorliegt. Anhand der Daten soll beurteilt werden, ob es sich lohnt, ein konkretes Forschungsvorhaben zu etablieren.

Zweck:

Der Zweck der Durchführung dieser Pilotstudie besteht darin, zu untersuchen, ob es während der Schwangerschaft zu einer Hochregulierung von CAPGDF15 ähnlich der des Hormons GDF15 kommt. Durch die Durchführung einer Pilotstudie an drei schwangeren Frauen und drei Kontrollfrauen werden wir sehen, ob dies tatsächlich der Fall ist, bevor wir ein tatsächliches wissenschaftliches Experiment durchführen.

Versuchsprotokoll

Insgesamt werden 6 gesunde und fitte Frauen in das Experiment einbezogen, 3 schwangere und 3 nicht schwangere fruchtbare Frauen, die hinsichtlich Alter und Gewicht aufeinander abgestimmt sind.

Rekrutierung von Probanden Probanden und passende Kontrollpersonen werden über Flyer (Anhang) rekrutiert, die an der Universität Kopenhagen ausgehängt sind.

Einschlusskriterien

Gesunde und fitte Schwangere im 3. Trimester. Gesunde Kontrollpersonen werden nach Alter und Gewicht zugeordnet und dürfen keine Medikamente einnehmen.

Ausschlusskriterien

Andauernde Krankheit und/oder Medikamenteneinnahme. Rekrutierungsverfahren und mündliche Teilnehmerinformationen

Der Erstkontakt mit einem potenziellen Teilnehmer wird genutzt, um Fragen zur Studie zu klären. Anschließend wird ein telefonisches Vorscreening durchgeführt, bei dem Ein- und Ausschlusskriterien bewertet werden. Personen, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien nicht erfüllen oder nach dem ersten Vorscreening nicht teilnehmen möchten, werden keine weiteren Unannehmlichkeiten haben. Qualifizierten Teilnehmern werden dann folgende Informationen zugesandt:

Schriftliche Teilnehmerinformationen zum Experiment Einverständnisformular (S4) Ordner „Rechte der Probanden in einem gesundheitswissenschaftlichen Forschungsprojekt“ der Ethikkommission Januar 2023 Informationen zur Behandlung/Umgang mit personenbezogenen Daten und biologischem Material/Einwilligungsformular für Biobank für zukünftige Forschung Interessierte Personen werden aufgefordert, die Informationen sorgfältig durchzulesen. Wenn sie weiterhin Interesse haben, werden sie zu einem Informationstreffen eingeladen und über ihr Recht informiert, eine Begleitperson mitzubringen. Die Informationstreffen finden im NEXS, KU, statt und werden vom Hauptermittler geleitet. Hier erhalten potenzielle Teilnehmer mündliche Informationen zum Experiment, wobei das Versuchsprotokoll, die Vorgehensweise und der Umgang mit den Daten erläutert werden und alle Fragen privat gestellt werden können. Sie werden außerdem darüber informiert, dass ihre Teilnahme freiwillig ist und dass sie das Recht haben, ihre Einwilligung jederzeit ohne Angabe von Gründen oder Konsequenzen zu widerrufen. Sie werden darüber informiert, dass sie Anspruch auf eine 24-stündige Bedenkzeit haben. Wenn sie jedoch nach Erhalt aller Informationen sicher sind, dass sie teilnehmen wollen, und der Studienleiter glaubt, dass alles verstanden wurde, können sie ihre Einwilligung auch direkt nach der Information durch Unterzeichnung der Einwilligungserklärung erteilen. Wenn beide Parteien die Einverständniserklärung unterschrieben haben, wird dem Teilnehmer eine Kopie angeboten. Bis zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden keine studienbezogenen Aktivitäten durchgeführt. Sobald die drei schwangeren Frauen eingeschlossen sind, werden drei passende Personen nach dem gleichen Verfahren wie oben beschrieben rekrutiert.

Versuchstag Beim ersten und einzigen Besuch des Versuchsgeländes werden der Schwangerschaftsstatus, die Schwangerschaftswoche und das Alter der Teilnehmerin notiert. Gewicht Eine routinemäßige venöse Blutentnahme erfolgt aus einer Armvene.

Maximal 1 Stunde

Ergebnisparameter und Methode In diesem Experiment erfolgt kein Eingriff. Eine routinemäßige Blutprobe von 3 ml wird von 3 schwangeren Frauen und 3 passenden nicht schwangeren Kontrollfrauen entnommen.

Forschungsbiobank Insgesamt werden 3 ml Blut pro Person gesammelt. Das Material wird in einer Forschungsbiobank gespeichert. Die Speicherung in der Forschungsbiobank ist notwendig, um am Ende der Versuchsreihe das Blut der verschiedenen Probanden gleichzeitig analysieren zu können. Daher wird erwartet, dass das biologische Material bis zu einem Jahr nach Abschluss des experimentellen Teils der Studie (Jahr: 2026) aufbewahrt wird.

Biobank

Wenn der Teilnehmer eine gesonderte Einwilligung erteilt, wird das Material an eine Biobank übertragen. Der Teilnehmer erhält unabhängige Informationen über den Inhalt der Biobank, den Standort sowie darüber, wie und wann Material aus der Biobank gemäß den gesetzlichen Bestimmungen verwendet werden darf. Biobankmaterial wird bei NEXS maximal 15 Jahre lang bei -70 °C in Tiefkühlschränken gelagert. Das Material wird nur in von der Ethikkommission genehmigten Forschungsprojekten verwendet, es sei denn, das Material wird innerhalb der 15 Jahre unwiderruflich anonymisiert, was bedeutet, dass niemand, einschließlich des Forschers, die Identität des Teilnehmers allein anhand der Proben auf dem Etikett wiederherstellen kann das Fläschchen oder die Verwendung von „Werkzeugen“/ID-Protokollen, die eine erneute Verbindung zur Person herstellen können. Es ist völlig freiwillig, ob der Teilnehmer sein biologisches Material an die Biobank spendet. Wenn er dies nicht möchte, hat dies keinen Einfluss auf seine Teilnahme an der Studie. Die Forschungsbiobank und die Biobank sind in den Pflichtregistern der KU bei der Datenschutzbehörde registriert. Dem Antragsteller ist bekannt, dass die Sammlung von biologischem Material für eine Biobank nicht unter das Ausschussgesetz, sondern unter die DSGVO/Datenschutzgesetz fällt. Für die Gesamtbeschreibung der Arbeit wird jedoch die Einrichtung einer Biobank als relevant erachtet und daher in das Protokoll aufgenommen.

Statistische Überlegungen:

Es wurde keine formelle Leistungsberechnung durchgeführt, aber da der Anstieg von GDF15 selbst signifikant ist, wird erwartet, dass drei schwangere Frauen und drei nicht schwangere Frauen ausreichen, um einen Eindruck davon zu gewinnen, ob es auch einen signifikanten Anstieg von CAPGDF15 gibt.

Ethische Überlegungen:

Das Projekt hat in erster Linie eine Grundlagenforschungsperspektive. Daher ergeben sich für die Teilnehmer keine Vorteile aus der Teilnahme am Projekt. Der erwartete grundlegende wissenschaftliche Beitrag wird unserer Meinung nach das Unbehagen der Teilnehmer überwiegen. Die Einverständniserklärung aller Teilnehmer wird gemäß den Richtlinien der Ethikkommission eingeholt. Das Experiment, bei dem nur eine einzige Blutprobe entnommen wird, birgt für die Teilnehmer keine nennenswerten gesundheitlichen Risiken. Wenn während des Probezeitraums wichtige Informationen über den Gesundheitszustand des Teilnehmers bekannt werden, wird der Teilnehmer darüber informiert, sofern während der Informationsveranstaltung seine Einwilligung erteilt wurde. Der Teilnehmer kann jederzeit Auskunft über die Daten erhalten – und nach Ende des Versuchs Auskunft über das Ergebnis. Der Versuch wurde von der Ethikkommission RegionH unter der Journalnummer Hxxxxxxxx genehmigt.

Nebenwirkungen, Risiken und Nachteile:

Einfache Messungen des Körpers, wie Gewicht und Größe, werden mit entsprechenden Messgeräten durchgeführt. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Messungen mit Risiken oder Unannehmlichkeiten verbunden sind. Die Blutentnahme erfolgt durch den zuständigen Arzt. An der Injektionsstelle können leichte Schmerzen auftreten. Darüber hinaus besteht ein geringes Risiko einer Schwellung und Druckempfindlichkeit sowie eines kleinen blauen Flecks an der Injektionsstelle, der nach einigen Tagen verschwindet.

Meldung schwerwiegender Nebenwirkungen:

Wenn der verantwortliche Prüfer feststellt, dass ein Teilnehmer während der Intervention ein schwerwiegendes unerwartetes Ereignis erlebt, wird er das Komitee spätestens 7 Tage nach Kenntniserlangung benachrichtigen. Der verantwortliche Prüfer wird während des gesamten Versuchszeitraums einen Jahresbericht vorlegen, in dem alle schwerwiegenden erwarteten und unerwarteten Nebenwirkungen sowie alle schwerwiegenden Ereignisse aufgeführt sind, die während des Zeitraums aufgetreten sind. Dem Bericht wird eine Bewertung der Sicherheit der Teilnehmer beigefügt. Für die Berichterstattung werden die vom Ausschusssystem erstellten Formulare verwendet.

Datenverarbeitung und Schutz der Identität der Teilnehmer 1.1. Datenverarbeitung und Schutz der Identität der Teilnehmer Alle Angaben werden vertraulich behandelt und personenbezogene Daten gemäß den geltenden Gesetzen, der Datenschutzgrundverordnung/DSGVO, gespeichert. Die Identität der Teilnehmer wird während des gesamten Versuchs mit einer Teilnehmernummer kodiert. Die Teilnehmer werden darüber informiert, wer Zugriff auf ihre personenbezogenen Daten hat, einschließlich der Aufsichtsbehörden, die gesundheitswissenschaftliche Forschungsprojekte überwachen, wer darauf zugreifen kann, und dass die vor einem Austritt aus der Studie gesammelten Daten vom Forscher für die Gesamtdatenanalyse verwendet werden können . Wenn die Versuchsergebnisse veröffentlicht oder verbreitet werden, erfolgt dies in einer Form, die eine Identifizierung einzelner Teilnehmer nicht zulässt. Die Analysemethode für CAPGDF15 ist hochspezialisiert und kann nur an der Stanford University, USA, durchgeführt werden, mit der wir bereits zusammenarbeiten. Die Analyse erfolgt auf einem Massenspektrometer. GDF15 selbst wird mittels ELISA-Analyse im Labor des verantwortlichen Prüfers gemessen. Die Blutproben werden pseudonym übermittelt und die Forscher der Stanford University erhalten niemals Informationen, die zur Identifizierung der Teilnehmer führen könnten. Die Übermittlung in die USA erfolgt gemäß Kapitel V der Datenschutz-Grundverordnung. Der Prozess ist in den obligatorischen Datenverarbeitungsregistern der KU eingetragen. Die Register sind auf Anfrage der Datenschutzbehörde vorzulegen. Die Studie wurde von der Universität Kopenhagen angemeldet und genehmigt, sodass die Studie in den obligatorischen Datenverarbeitungslisten der KU eingetragen ist. Die Listen sind auf Anfrage der Datenschutzbehörde vorzulegen.

Finanzielle Belange Das Projekt wird von Professor Erik Richter initiiert, Analysen und sonstige Betriebskosten werden von der Novo Nordisk Foundation finanziert. Die Teilnehmer erhalten keine Gebühren oder sonstige Vergütungen.

Veröffentlichungen Zu diesem Projekt wird mindestens eine wissenschaftliche Veröffentlichung erwartet. Es werden sowohl positive als auch negative und nicht schlüssige Daten veröffentlicht. Die Studie ist auf Clinicaltrials.gov registriert unter der Datensatznummer: Nxxxxxxxxxxxx. Das gesamte biologische Material in der Biobank wird in Übereinstimmung mit der geltenden Gesetzgebung DSGVO und dem „Datenschutzgesetz“ gespeichert. Die Biobank ist zentral an der Universität Kopenhagen zugelassen und registriert, wo verbindliche Listen aller Datenverarbeiter und Datenverarbeiter personenbezogener Daten geführt werden.

Versicherung Für die Teilnehmer gilt das Berufsunfallversicherungsgesetz LBK Nr. 977 vom 09.09.2019 gemäß den aktuellen Versicherungsbedingungen der Universität Kopenhagen. Für die Teilnehmer gilt das „Gesetz über Beschwerden und Entschädigungen im Gesundheitswesen“ (vgl. Gesetz Nr. 995 vom 14.06.2018 (www.retsinformation.dk) während des gesamten Prozesses.

Verfügbarkeit von Informationen für Teilnehmer: Die Teilnehmer haben jederzeit die Möglichkeit, zusätzliche Informationen über den Versuch zu erhalten, indem sie sich an den zuständigen Projektmanager wenden.

Verweise:

Andersson-Hall, U., Joelsson, L., Svedin, P., Mallard, C. & Holmäng, A. (2021). Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15-Spiegel bei fettleibigen und gesunden Schwangerschaften: Zusammenhang mit Insulinresistenz und Insulinsekretionsfunktion. Klinische Endokrinologie, 95(1), 92-100. https://doi.org/10.1111/CEN.14433 Andersson-Hall, U., Svedin, P., Mallard, C., Blennow, K., Zetterberg, H. & Holmäng, A. (2021). Während der Schwangerschaft steigt der Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 sowohl im Liquor als auch im Serum an. PloS One, 16(5), e0248980. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248980 Lyu, C., Ni, T., Guo, Y., Zhou, T., Chen, Z.-J., Yan, J. & Li, Y. (2023). Eine unzureichende GDF15-Expression prädisponiert Frauen für unerklärliche wiederkehrende Schwangerschaftsverluste, da die extravillöse Trophoblasteninvasion beeinträchtigt wird. https://doi.org/10.1111/cpr.13514 Wiggenhorn, A. L., Abuzaid, H. Z., Coassolo, L., Li, V. L., Tanzo, J. T., Wei, W., Lyu, X., Svensson, K. J., Long, J. Z. und Tsai, W. (ohne Datum). Eine Klasse sekretierter Säugetierpeptide mit dem Potenzial, die Zell-Zell-Kommunikation zu erweitern. https://doi.org/10.1101/2023.06.02.543503