La concentration plasmatique de CAPGDF15 est-elle augmentée pendant la grossesse ? (CAP)

Contexte et objectif Pendant la grossesse, l'hormone GDF15 augmente entre 100 et 200 fois plus qu'avant la grossesse (Andersson-Hall, Joelsson, et al., 2021 ; Andersson-Hall, Svedin, et al., 2021). L’importance de cette augmentation spectaculaire n’est pas clarifiée, mais il a été démontré que les femmes enceintes présentant une augmentation insuffisante de GDF15 courent un risque plus élevé d’avortement spontané (Lyu et al., 2023). CAPGDF15 est un petit peptide composé de 12 acides aminés récemment découverts dans le plasma des souris et des humains. Ce peptide fait partie de la prohormone à partir de laquelle le GDF15 est synthétisé. Par conséquent, l’hypothèse est que CAPGDF15 est sécrété simultanément avec GDF15. L'importance de CAPGDF15 dans l'organisme est totalement inconnue, sauf que l'injection à des souris réduit la prise alimentaire (Wiggenhorn et al., BioRxiv). Par conséquent, nous souhaitons déterminer s’il existe une régulation positive spectaculaire de CAPGDF15 similaire à celle du GDF15 lui-même. Nous ne lancerons pas une étude à grande échelle sans savoir au préalable si tel est effectivement le cas. Par conséquent, nous mènerons une étude pilote sur 3 femmes enceintes et 3 femmes témoins pour examiner s'il existe une raison de procéder à une véritable expérience scientifique. L'augmentation du GDF15 étant elle-même significative, une étude pilote portant sur seulement 3 femmes enceintes et 3 femmes non enceintes suffira pour avoir une idée s'il y a également une augmentation significative du CAPGDF15. Les données seront utilisées pour évaluer si un véritable projet de recherche vaut la peine d’être lancé.

But:

Le but de mener cette étude pilote est de déterminer s'il existe une régulation positive de CAPGDF15 similaire à celle de l'hormone GDF15 pendant la grossesse. En menant une étude pilote sur 3 femmes enceintes et 3 femmes témoins, nous verrons si c'est effectivement le cas avant de mettre en place une véritable expérimentation scientifique.

Protocole experimental

Au total, 6 femmes en bonne santé et en forme seront incluses dans l'expérience, 3 femmes fertiles enceintes et 3 femmes non enceintes, appariées en termes d'âge et de poids.

Recrutement des sujets Les sujets et les sujets témoins appariés seront recrutés via des dépliants (annexe) affichés à l'Université de Copenhague.

Critère d'intégration

Femmes enceintes en bonne santé et en forme au 3ème trimestre. Les sujets témoins sains seront appariés en fonction de l'âge et du poids et ne doivent pas prendre de médicaments.

Critère d'exclusion

Maladie en cours et/ou prise de médicaments Procédure de recrutement et informations orales sur les participants

Le premier contact avec un participant potentiel sera utilisé pour répondre aux questions sur l'étude. Par la suite, une présélection sera effectuée par téléphone, où les critères d'inclusion et d'exclusion seront évalués. Les personnes qui ne répondent pas aux critères d'inclusion et d'exclusion ou qui ne souhaitent pas participer après la présélection initiale ne seront pas gênées davantage. Les participants qualifiés recevront ensuite les informations suivantes :

Informations écrites du participant sur l'expérience Formulaire de consentement (S4) Dossier du comité d'éthique « Droits des sujets dans un projet de recherche en sciences de la santé » Janvier 2023 Informations concernant le traitement/traitement des données personnelles et du matériel biologique/Formulaire de consentement pour la biobanque pour de futures recherches Personnes intéressées seront encouragés à lire attentivement les informations et s'ils sont toujours intéressés, ils seront invités à assister à une réunion d'information et informés de leur droit d'être accompagnés d'une personne de soutien. Les réunions d'information auront lieu à NEXS, KU, et dirigées par le chercheur principal. Ici, les participants potentiels recevront des informations orales sur l'expérience, où le protocole expérimental, les procédures et le traitement des données seront expliqués, et toutes les questions pourront être posées en privé. Ils seront également informés que leur participation est volontaire et qu'ils ont le droit de retirer leur consentement à tout moment sans explication ni conséquence. Ils seront informés qu’ils ont droit à un délai de réflexion de 24 heures. Si toutefois ils sont sûrs de vouloir participer après avoir reçu toutes les informations et que le chercheur principal estime que tout a été compris, ils peuvent également donner leur consentement immédiatement après l'information en signant le formulaire de consentement. Lorsque les deux parties auront signé le formulaire de consentement, le participant se verra offrir une copie. Aucune activité liée à l'étude ne sera effectuée tant que le formulaire de consentement n'est pas signé. Une fois les trois femmes enceintes incluses, trois personnes correspondantes seront recrutées en suivant la même procédure que celle décrite ci-dessus.

Journée expérimentale Lors de la première et unique visite du site expérimental, l'état de grossesse, la semaine de gestation et l'âge de la participante sont notés. Poids Un échantillon de sang veineux de routine est prélevé dans une veine du bras.

Maximum 1 heure

Paramètres de résultat et méthode Il n'y a aucune intervention dans cette expérience. Un échantillon de sang de routine de 3 ml sera prélevé sur 3 femmes enceintes et 3 femmes témoins appariées non enceintes.

Biobanque de recherche Un total de 3 ml de sang par personne sera collecté. Le matériel sera stocké dans une biobanque de recherche. Le stockage dans la biobanque de recherche est nécessaire pour pouvoir analyser simultanément le sang des différents sujets à la fin de la série expérimentale. Par conséquent, il est prévu que le matériel biologique soit stocké jusqu'à 1 an après l'achèvement de la partie expérimentale de l'étude (année : 2026).

Biobanque

Si le participant donne son consentement séparé, le matériel sera transféré vers une biobanque. Le participant recevra des informations indépendantes sur le contenu de la biobanque, son emplacement, comment et quand le matériel de la biobanque peut être utilisé conformément à la législation. Le matériel de la biobanque est conservé à -70°C dans des congélateurs chez NEXS pendant 15 ans maximum. Le matériel ne sera utilisé que dans des projets de recherche approuvés par le comité d'éthique, à moins que le matériel ne soit anonymisé de manière irréversible dans les 15 ans, ce qui signifie que personne, y compris le chercheur, ne peut rétablir l'identité du participant uniquement à partir des échantillons figurant sur l'étiquette du le flacon ou en utilisant des « outils »/journaux d'identification qui peuvent se reconnecter à la personne. Il est entièrement volontaire que le participant fasse don de son matériel biologique à la biobanque, et s'il ne souhaite pas le faire, cela n'affecte pas sa participation à l'étude. La biobanque de recherche et la biobanque sont inscrites sur les registres obligatoires de la KU auprès de l'Agence de protection des données. Le demandeur est conscient que la collecte de matériel biologique pour une biobanque n'est pas couverte par la loi sur le comité, mais par le RGPD/loi sur la protection des données. Cependant, il est considéré comme pertinent pour la description globale du travail qu'une biobanque soit créée et est donc incluse dans le protocole.

Considérations statistiques :

Aucun calcul formel de puissance n'a été effectué, mais comme l'augmentation du GDF15 elle-même est significative, 3 femmes enceintes et 3 femmes non enceintes devraient suffire pour avoir une idée s'il y a également une augmentation significative du CAPGDF15.

Considérations éthiques:

Le projet a avant tout une perspective de recherche fondamentale. Par conséquent, il n’y aura aucun avantage pour les participants à participer au projet. L’apport scientifique de base attendu, à notre avis, l’emportera sur l’inconfort ressenti par les participants. Le consentement éclairé sera obtenu de tous les participants conformément aux directives du comité d'éthique. L’expérience, qui consiste à prélever un seul échantillon de sang, ne comportera pas de risques significatifs pour la santé des participants. Si des informations importantes sur l'état de santé du participant émergent pendant la période d'essai, le participant sera informé, à condition que le consentement ait été donné lors de la séance d'information. Le participant peut à tout moment obtenir des informations sur les données - et après la fin de l'essai, des informations sur le résultat. L'essai a été approuvé par le comité d'éthique RégionH sous le numéro de journal : Hxxxxxxxx.

Effets secondaires, risques et inconvénients :

Des mesures simples du corps, comme le poids et la taille, sont effectuées à l'aide d'un équipement de mesure approprié. Ces mesures ne devraient entraîner aucun risque ni inconfort. Des échantillons de sang seront prélevés par le médecin responsable. Une légère douleur peut survenir au site d’injection. De plus, il existe un léger risque de gonflement et de sensibilité ainsi qu'une petite ecchymose au site d'injection, qui disparaîtra après quelques jours.

Déclaration des effets indésirables graves :

Si l'enquêteur responsable se rend compte qu'un participant subit un événement grave inattendu au cours de l'intervention, il en informera le comité au plus tard 7 jours après en avoir pris connaissance. L'investigateur responsable soumettra un rapport annuel pendant toute la période d'essai répertoriant tous les effets indésirables graves attendus et inattendus et tous les événements graves survenus au cours de la période. Le rapport sera accompagné d'une évaluation de la sécurité des participants. Le reporting utilisera les formulaires préparés par le système des comités.

Traitement des données et protection de l'identité des participants 1.1. Traitement des données et protection de l'identité des participants Toutes les informations sont traitées de manière confidentielle et les données personnelles identifiables sont stockées conformément à la législation applicable, le Règlement sur la protection des données/RGPD. L'identité des participants sera codée avec un numéro de participant tout au long de l'essai. Les participants sont informés de qui a accès à leurs données personnelles identifiables, y compris les autorités de régulation supervisant les projets de recherche en sciences de la santé, qui peuvent y accéder, et que les données collectées avant tout retrait de l'étude peuvent être utilisées par le chercheur dans l'analyse globale des données. . Lorsque les résultats de l’essai seront publiés ou diffusés, ils le seront sous une forme ne permettant pas d’identifier les participants individuels. La méthode d'analyse de CAPGDF15 est hautement spécialisée et ne peut être réalisée qu'à l'Université de Stanford, aux États-Unis, avec laquelle nous collaborons déjà. L'analyse est réalisée sur un spectromètre de masse. Le GDF15 lui-même est mesuré à l'aide d'une analyse ELISA dans le laboratoire de l'investigateur responsable. Les échantillons de sang sont transférés sous un pseudonyme et les chercheurs de l’Université de Stanford ne recevront jamais d’informations permettant d’identifier les participants. Le transfert vers les USA s'effectuera conformément au chapitre V du Règlement Général sur la Protection des Données. L'essai est inscrit sur les registres obligatoires de traitement des données de la KU. Les registres doivent être soumis sur demande à l’Agence de protection des données. L'essai a été notifié et approuvé par l'Université de Copenhague, l'essai est donc enregistré sur les listes obligatoires de traitement de données de la KU. Les listes doivent être soumises à l'Agence de protection des données sur demande.

Questions financières Le projet est initié par le professeur Erik Richter et les analyses et autres dépenses de fonctionnement sont financées par la Fondation Novo Nordisk. Les participants ne reçoivent ni frais ni autre compensation.

Publications Au moins 1 publication scientifique est attendue de ce projet. Des données positives, négatives et non concluantes seront publiées. L'essai est enregistré sur Clinicaltrials.gov sous le numéro d'enregistrement : Nxxxxxxxxxxxx. Tout le matériel biologique de la Biobanque est stocké conformément à la législation applicable RGPD et « Loi sur la protection des données ». La Biobanque est approuvée et enregistrée de manière centralisée à l'Université de Copenhague, où sont conservées des listes obligatoires de tous les traitements de données et des sous-traitants de données personnelles.

Assurance Les participants sont couverts par la loi sur l'assurance contre les accidents du travail LBK no. 977 du 09/09/2019 conformément aux conditions d'assurance en vigueur à l'Université de Copenhague. Les participants seront couverts par la « Loi sur les réclamations et l'indemnisation au sein du système de santé » (cf. Acte n° 995 du 14/06/2018 www.retsinformation.dk) tout au long du procès.

Disponibilité des informations pour les participants Les participants auront à tout moment la possibilité d'obtenir des informations supplémentaires sur l'essai en contactant le chef de projet responsable.

Les références:

Andersson-Hall, U., Joelsson, L., Svedin, P., Mallard, C. et Holmäng, A. (2021). Niveaux de facteur de croissance-différenciation 15 dans les grossesses obèses et saines : relation avec la résistance à l'insuline et la fonction sécrétoire de l'insuline. Endocrinologie clinique, 95(1), 92-100. https://doi.org/10.1111/CEN.14433 Andersson-Hall, U., Svedin, P., Mallard, C., Blennow, K., Zetterberg, H. et Holmäng, A. (2021). Le facteur de différenciation de croissance 15 augmente à la fois dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sérum pendant la grossesse. PloS One, 16(5), e0248980. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248980 Lyu, C., Ni, T., Guo, Y., Zhou, T., Chen, Z.-J., Yan, J. et Li, Y. (2023). Une expression insuffisante de GDF15 prédispose les femmes à des fausses couches récurrentes inexpliquées en nuisant à l’invasion trophoblastique extravilleuse. https://doi.org/10.1111/cpr.13514 Wiggenhorn, A.L., Abuzaid, H.Z., Coassolo, L., Li, V.L., Tanzo, J.T., Wei, W., Lyu, X., Svensson, K.J., Long, J.Z. et Tsai, W. (s.d.). Une classe de peptides sécrétés par les mammifères ayant le potentiel d’étendre la communication cellule-cellule. https://doi.org/10.1101/2023.06.02.543503