Is de plasmaconcentratie van CAPGDF15 verhoogd tijdens de zwangerschap? (CAP)

Achtergrond en doel Tijdens de zwangerschap stijgt het hormoon GDF15 tussen de 100-200 keer hoger dan vóór de zwangerschap (Andersson-Hall, Joelsson, et al., 2021; Andersson-Hall, Svedin, et al., 2021). De betekenis van deze dramatische stijging is niet opgehelderd, maar er is aangetoond dat zwangere vrouwen met onvoldoende stijging van GDF15 een hoger risico hebben op een spontane abortus (Lyu et al., 2023). CAPGDF15 is een klein peptide dat bestaat uit 12 aminozuren die recentelijk in plasma zijn aangetroffen bij zowel muizen als mensen, en dit peptide maakt deel uit van het prohormoon waaruit GDF15 wordt gesynthetiseerd. Daarom wordt aangenomen dat CAPGDF15 gelijktijdig met GDF15 wordt uitgescheiden. De betekenis van CAPGDF15 in het organisme is volledig onbekend, behalve dat injectie in muizen de voedselinname vermindert (Wiggenhorn et al., BioRxiv). Daarom zijn we geïnteresseerd om te onderzoeken of er sprake is van een vergelijkbare dramatische opregulering van CAPGDF15 als bij GDF15 zelf. We zullen geen grootschalig onderzoek opzetten zonder enige voorkennis te hebben of dit inderdaad het geval is. Daarom zullen we een pilotstudie uitvoeren bij 3 zwangere vrouwen en 3 controlevrouwen om te onderzoeken of er aanleiding is om tot een daadwerkelijk wetenschappelijk experiment over te gaan. Omdat de stijging van GDF15 zelf significant is, zal een pilotstudie onder slechts 3 zwangere vrouwen en 3 niet-zwangere vrouwen voldoende zijn om een ​​indruk te krijgen of er ook sprake is van een significante stijging van CAPGDF15. De gegevens zullen worden gebruikt om te beoordelen of een daadwerkelijk onderzoeksproject de moeite waard is om op te zetten.

Doel:

Het doel van deze pilotstudie is om te onderzoeken of er tijdens de zwangerschap sprake is van een opregulatie van CAPGDF15 vergelijkbaar met die van het hormoon GDF15. Door een pilotstudie uit te voeren bij 3 zwangere vrouwen en 3 controlevrouwen gaan we kijken of dit ook daadwerkelijk het geval is voordat we een daadwerkelijk wetenschappelijk experiment opzetten.

Experimenteel protocol

In totaal zullen 6 gezonde en fitte vrouwen aan het experiment deelnemen, 3 zwangere en 3 niet-zwangere, vruchtbare vrouwen, passend qua leeftijd en gewicht.

Rekrutering van proefpersonen Proefpersonen en gematchte controlepersonen zullen worden gerekruteerd via Flyers (bijlage) die op de Universiteit van Kopenhagen zijn geplaatst.

Inclusiecriteria

Gezonde en fitte zwangere vrouwen in het 3e trimester. Gezonde controlepersonen worden gematcht op basis van leeftijd en gewicht en mogen geen medicijnen gebruiken.

Uitsluitingscriteria

Aanhoudende ziekte en/of medicatie-inname Wervingsprocedure en mondelinge deelnemersinformatie

Het eerste contact met een potentiële deelnemer wordt gebruikt om vragen over het onderzoek te beantwoorden. Vervolgens vindt er telefonisch een pre-screening plaats, waarbij de in- en uitsluitingscriteria worden beoordeeld. Individuen die niet voldoen aan de in- en uitsluitingscriteria of die na de eerste pre-screening niet willen deelnemen, zullen geen verdere hinder ondervinden. Gekwalificeerde deelnemers ontvangen vervolgens de volgende informatie:

Schriftelijke deelnemersinformatie over het experiment Toestemmingsformulier (S4) De map van de ethische commissie 'Rechten van proefpersonen in een gezondheidswetenschappelijk onderzoeksproject' januari 2023 Informatie over de behandeling/behandeling van persoonsgegevens en biologisch materiaal/Toestemmingsformulier voor biobank voor toekomstig onderzoek Geïnteresseerden worden aangemoedigd om de informatie aandachtig door te lezen en als ze nog steeds geïnteresseerd zijn, worden ze uitgenodigd voor een informatiebijeenkomst en worden ze geïnformeerd over hun recht om een ​​begeleider mee te nemen. De informatiebijeenkomsten worden gehouden bij NEXS, KU, en geleid door de hoofdonderzoeker. Hier krijgen potentiële deelnemers mondelinge informatie over het experiment, waarbij het experimentele protocol, de procedures en de gegevensverwerking worden uitgelegd, en alle vragen privé kunnen worden gesteld. Ze zullen er ook van op de hoogte worden gebracht dat hun deelname vrijwillig is en dat ze het recht hebben om hun toestemming op elk moment in te trekken, zonder uitleg of gevolgen. Zij krijgen te horen dat zij recht hebben op een bedenktijd van 24 uur. Als ze er echter zeker van zijn dat ze na ontvangst van alle informatie willen meedoen en de hoofdonderzoeker meent dat alles is begrepen, kunnen ze ook direct na de informatie toestemming geven door het toestemmingsformulier te ondertekenen. Wanneer beide partijen het toestemmingsformulier hebben ondertekend, krijgt de deelnemer een exemplaar aangeboden. Er zullen geen studiegerelateerde activiteiten worden uitgevoerd totdat het toestemmingsformulier is ondertekend. Zodra de drie zwangere vrouwen zijn opgenomen, worden drie overeenkomende personen gerekruteerd volgens dezelfde procedure als hierboven beschreven.

Experimentele dag Op het eerste en enige bezoek aan de experimentele locatie worden de zwangerschapsstatus, zwangerschapsweek en leeftijd van de deelnemer genoteerd. Gewicht Er wordt een routinematig veneus bloedmonster genomen uit één armader.

Maximaal 1 uur

Uitkomstparameters en methode Er is geen interventie in dit experiment. Er wordt routinematig een bloedmonster van 3 ml afgenomen bij 3 zwangere vrouwen en 3 gematchte niet-zwangere controlevrouwen.

Onderzoek Biobank Er wordt in totaal 3 ml bloed per persoon afgenomen. Het materiaal wordt opgeslagen in een onderzoeksbiobank. Opslag in de onderzoeksbiobank is nodig om aan het einde van de experimentreeks gelijktijdig bloed van de verschillende proefpersonen te kunnen analyseren. Daarom wordt verwacht dat het biologische materiaal tot 1 jaar na voltooiing van het experimentele deel van het onderzoek (jaar: 2026) zal worden bewaard.

Biobank

Indien de deelnemer afzonderlijk toestemming geeft, wordt materiaal overgedragen aan een biobank. De deelnemer ontvangt onafhankelijke informatie over de inhoud van de biobank, de locatie, hoe en wanneer materiaal uit de biobank conform de wetgeving gebruikt mag worden. Biobankmateriaal wordt bij NEXS maximaal 15 jaar bij -70°C in vriezers bewaard. Het materiaal zal alleen worden gebruikt in onderzoeksprojecten die zijn goedgekeurd door de ethische commissie, tenzij het materiaal binnen de 15 jaar onomkeerbaar wordt geanonimiseerd, wat betekent dat niemand, inclusief de onderzoeker, de identiteit van de deelnemer kan vaststellen uitsluitend aan de hand van de monsters op het etiket van de deelnemer. het flesje of met behulp van "tools"/ID-logboeken die opnieuw verbinding kunnen maken met de persoon. Het is geheel vrijwillig of de deelnemer zijn biologisch materiaal doneert aan de biobank. Indien hij dit niet wenst, heeft dit geen invloed op zijn deelname aan het onderzoek. De onderzoeksbiobank en de biobank zijn geregistreerd in de verplichte registers van de KU bij de Autoriteit Persoonsgegevens. Het is de aanvrager bekend dat het verzamelen van biologisch materiaal voor een biobank niet onder de Commissiewet valt, maar onder de AVG/Wbp. Voor de algehele beschrijving van het werk wordt het echter relevant geacht dat er een biobank wordt opgericht en daarom is dit opgenomen in het protocol.

Statistische overwegingen:

Er is geen formele powerberekening gemaakt, maar omdat de stijging van GDF15 zelf significant is, zullen naar verwachting 3 zwangere vrouwen en 3 niet-zwangere vrouwen voldoende zijn om een ​​indruk te krijgen of er ook sprake is van een significante stijging van CAPGDF15.

Ethische overwegingen:

Het project heeft primair een fundamenteel onderzoeksperspectief. Er zijn dus geen voordelen voor de deelnemers aan deelname aan het project. De verwachte wetenschappelijke basisbijdrage zal naar onze mening zwaarder wegen dan het ongemak dat de deelnemers ervaren. Van alle deelnemers wordt geïnformeerde toestemming verkregen in overeenstemming met de richtlijnen van de ethische commissie. Het experiment, dat bestaat uit het afnemen van één bloedmonster, zal geen noemenswaardige gezondheidsrisico's voor de deelnemers met zich meebrengen. Indien tijdens de proefperiode belangrijke informatie over de gezondheidstoestand van de deelnemer naar voren komt, wordt de deelnemer daarvan op de hoogte gesteld, mits tijdens de informatiesessie toestemming is gegeven. De deelnemer kan op elk moment informatie verkrijgen over de gegevens - en na afloop van de proef informatie over het resultaat. Het onderzoek is goedgekeurd door de Ethische Commissie RegionH onder tijdschriftnummer: Hxxxxxxxx.

Bijwerkingen, risico's en nadelen:

Eenvoudige metingen van het lichaam, zoals gewicht en lengte, worden uitgevoerd met behulp van geschikte meetapparatuur. Er wordt niet verwacht dat deze metingen enig risico of ongemak met zich meebrengen. Bloedmonsters worden afgenomen door de verantwoordelijke arts. Op de injectieplaats kan lichte pijn optreden. Bovendien bestaat er een klein risico op zwelling en gevoeligheid en een kleine blauwe plek op de injectieplaats, die na een paar dagen verdwijnt.

Melding van ernstige bijwerkingen:

Als de verantwoordelijke onderzoeker merkt dat een deelnemer tijdens de interventie een ernstige onverwachte gebeurtenis meemaakt, meldt hij dit uiterlijk 7 dagen nadat hij hiervan op de hoogte is gesteld aan de commissie. De verantwoordelijke onderzoeker zal gedurende de gehele proefperiode jaarlijks een rapport indienen waarin alle ernstige verwachte en onverwachte bijwerkingen en alle ernstige gebeurtenissen die zich gedurende de periode hebben voorgedaan, worden vermeld. Het rapport gaat vergezeld van een beoordeling van de veiligheid van de deelnemers. Bij de rapportage wordt gebruik gemaakt van de formulieren die zijn opgesteld door het commissiesysteem.

Gegevensverwerking en bescherming van de identiteit van deelnemers 1.1. Gegevensverwerking en bescherming van de identiteit van deelnemers Alle informatie wordt vertrouwelijk behandeld en persoonlijk identificeerbare gegevens worden opgeslagen in overeenstemming met de toepasselijke wetgeving, de Verordening Gegevensbescherming/AVG. De identiteit van de deelnemers wordt gedurende de hele proef gecodeerd met een deelnemersnummer. De deelnemers worden geïnformeerd over wie toegang heeft tot hun persoonlijk identificeerbare gegevens, inclusief de regelgevende instanties die toezicht houden op gezondheidswetenschappelijke onderzoeksprojecten, wie er toegang toe heeft, en dat gegevens die zijn verzameld vóór enige terugtrekking uit het onderzoek door de onderzoeker kunnen worden gebruikt bij de algemene gegevensanalyse. . Wanneer de onderzoeksresultaten worden gepubliceerd of verspreid, zal dit in een vorm zijn die het niet mogelijk maakt individuele deelnemers te identificeren. De analysemethode voor CAPGDF15 is zeer gespecialiseerd en kan alleen worden uitgevoerd aan de Stanford University, VS, waarmee we al samenwerken. De analyse wordt uitgevoerd op een massaspectrometer. GDF15 zelf wordt gemeten met behulp van een ELISA-analyse in het laboratorium van de verantwoordelijke onderzoeker. De bloedmonsters worden onder pseudoniem overgedragen en de onderzoekers van Stanford University zullen nooit informatie ontvangen die zou kunnen leiden tot de identificatie van de deelnemers. Doorgifte naar de VS zal worden uitgevoerd in overeenstemming met Hoofdstuk V van de Algemene Verordening Gegevensbescherming. De proef is geregistreerd in de verplichte gegevensverwerkingsregisters van de KU. De registers moeten op verzoek worden ingediend bij het College Bescherming Persoonsgegevens. De proef is aangemeld en goedgekeurd door de Universiteit van Kopenhagen, waardoor de proef is geregistreerd op de verplichte gegevensverwerkingslijsten van de KU. De lijsten moeten op verzoek aan het College Bescherming Persoonsgegevens worden overgelegd.

Financiële zaken Het project is geïnitieerd door professor Erik Richter, en analyses en andere bedrijfskosten worden gefinancierd door de Novo Nordisk Foundation. De deelnemers ontvangen geen vergoedingen of andere vergoedingen.

Publicaties Van dit project wordt minimaal 1 wetenschappelijke publicatie verwacht. Zowel positieve, negatieve als onduidelijke gegevens zullen worden gepubliceerd. De proef is geregistreerd opclinicaltrials.gov onder registratienummer: Nxxxxxxxxxxxx. Al het biologische materiaal in de Biobank wordt opgeslagen in overeenstemming met de geldende wetgeving AVG en ‘Wet Bescherming Persoonsgegevens’. De Biobank is goedgekeurd en centraal geregistreerd bij de Universiteit van Kopenhagen, waar verplichte lijsten worden bijgehouden van alle gegevensverwerkingen en gegevensverwerkers van persoonsgegevens.

Verzekering De deelnemers vallen onder de Wet op de Arbeidsongevallenverzekering LBK nr. 977 van 09/09/2019 in overeenstemming met de huidige verzekeringsvoorwaarden van de Universiteit van Kopenhagen. De deelnemers vallen onder de “Wet klachten en compensatie binnen de gezondheidszorg” (vgl. Wet nr. 995 van 14/06/2018 www.retsinformation.dk) gedurende de hele proef.

Beschikbaarheid van informatie voor deelnemers De deelnemers hebben te allen tijde de mogelijkheid om aanvullende informatie over de proef te verkrijgen door contact op te nemen met de verantwoordelijke projectmanager.

Referenties:

Andersson-Hall, U., Joelsson, L., Svedin, P., Mallard, C., & Holmäng, A. (2021). Groeidifferentiatiefactor 15-niveaus bij zwaarlijvige en gezonde zwangerschappen: relatie tot insulineresistentie en insulinesecretoire functie. Klinische endocrinologie, 95(1), 92-100. https://doi.org/10.1111/CEN.14433 Andersson-Hall, U., Svedin, P., Mallard, C., Blennow, K., Zetterberg, H., & Holmäng, A. (2021). Groeidifferentiatiefactor 15 neemt toe in zowel het hersenvocht als het serum tijdens de zwangerschap. PloS One, 16(5), e0248980. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248980 Lyu, C., Ni, T., Guo, Y., Zhou, T., Chen, Z.-J., Yan, J., en Li, Y. (2023). Onvoldoende GDF15-expressie maakt vrouwen vatbaar voor onverklaard herhaald zwangerschapsverlies door de invasie van extravilleuze trofoblasten te belemmeren. https://doi.org/10.1111/cpr.13514 Wiggenhorn, AL, Abuzaid, HZ, Coassolo, L., Li, VL, Tanzo, JT, Wei, W., Lyu, X., Svensson, KJ, Long, JZ, & Tsai, W. (nd). Een klasse van uitgescheiden zoogdierpeptiden met het potentieel om de cel-celcommunicatie uit te breiden. https://doi.org/10.1101/2023.06.02.543503