177Lu-anti-PD-L1 sdAb i metastatisk ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi informert samtykke før oppstart av eventuelle studieprosedyrer og vurderinger og må være villig til å overholde alle studieprosedyrer.
2. Voksne deltakere ≥ 18 år.
3. Deltakere med en dokumentert historie med histopatologisk bekreftet metastatisk NSCLC som er uopererbar, progressiv og for hvilke standard behandlingstiltak ikke lenger er effektive.
4. Deltakere med en dokumentert historie med PD-L1 positiv NSCLC. Et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer er tillatt i denne studien, men minst én av behandlingslinjene må inneholde et anti-PD(L)-1-antistoff. Deltakere med dokumentert PD-L1-positivitet ved immunhistokjemi (IHC) uten forutgående behandling med anti-PD(L)-1-antistoff kan tillates fra sak til sak i diskusjon med studiesponsor, hvis det er fast bestemt på å ikke sette deltakeren med økt risiko for uønskede legemiddeleffekter og/eller forstyrre integriteten til studieresultatet.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2.
6. Deltakerne må ha en forventet levetid på >4 måneder etter etterforskerens oppfatning.
7. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) test og må ikke amme. WOCBP er definert som de som ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale. Kvinnelige forsøkspersoner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Kvinnelige forsøkspersoner < 50 år gamle som oppfyller kriteriene for postmenopausal status uten tidligere kirurgisk sterilisering bør vurderes for videre utredning med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) for å bekrefte serologisk postmenopausal status.
8. WOCBP må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i 14 dager etter siste injeksjon av 177Lu-RAD204im og/eller 6 måneder etter siste dose av 177Lu-RAD204tr, avhengig av hva som inntreffer senere. Akseptable prevensjonsmetoder er beskrevet i protokollen.
9. Mannlige forsøkspersoner som er i stand til å bli far til et barn, må samtykke i å unngå å impregnere en partner og følge en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i 14 dager etter siste injeksjon av 177Lu-RAD204im og/eller 6 måneder etter siste dose av 177Lu-RAD204tr, avhengig av hva som inntreffer senere. Alle mannlige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere sæd under studien og i 14 dager etter siste injeksjon av 177Lu-RAD204im og/eller 4 måneder etter siste dose av Lu-RAD204tr, avhengig av hva som inntreffer senere. Akseptable prevensjonsmetoder er beskrevet i protokollen.
10. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalifisert til å delta hvis: de er klinisk og radiologisk stabile (ingen tegn på progresjon ved bildediagnostikk; samme avbildningsmodalitet [magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT)-skanning] må brukes for hver vurdering ) i minst 28 dager før den første dosen av 177Lu-RAD204; og eventuelle nevrologiske symptomer gikk tilbake til baseline. Merk: Personer med en historie med leptomeningeal sykdom kan ikke delta selv om de er klinisk stabile.
11. For fase I: Deltakerne må ha positiv(e) lesjon(er) av 177Lu-RAD204im SPECT/CT som beskrevet i Image Review Manual. Estimert total stråledose til friske organer avledet fra fase 0-dosimetri må ikke overstige dosebegrensninger i henhold til American Association of Physicists in Medicine Quantitative Analysis of Normal Tissue Effect in the Clinic (QUANTEC) og International Commission on Radiological Protection (ICRP), i diskusjon med studiesponsor.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om tidligere organtransplantasjon.
2. Enhver annen kjent aktiv malignitet, bortsett fra behandlet cervikal intraepitelial neoplasi eller ikke-melanom hudkreft. Pasienter med en historie med maligniteter med lavt residivpotensial som har mottatt behandling med kurativ hensikt, kan godkjennes fra sak til sak i diskusjon med studiesponsor, hvis det er bestemt ikke å sette pasienten i en økt risiko for bivirkninger. effekter og/eller forstyrrer integriteten til studieresultatet.
3. Har en medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering ville forhindre deltakerens fulle deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, for eksempel deltakere med alvorlig klaustrofobi som ikke reagerer på orale anxiolytika, deltakere med korsryggsmerter som kan ikke ligge komfortabelt på et bildebehandlingsbord, deltakere som er hyperaktive eller hyperkinetiske slik at de ikke tåler å ligge stille ved flere tidspunkts bildebehandlingsprosedyrer, etc.
4. Residuell toksisitet > Grad 1 fra tidligere anti-kreftbehandling (unntatt alopecia). Deltakere med > grad 1 toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling kan godkjennes fra sak til sak i diskusjon med studiesponsor, hvis det er bestemt ikke å sette pasienten i økt risiko for uønskede medikamenteffekter og/eller forstyrre med integriteten til studieresultatet.
5. Anamnese med ukontrollerte allergiske reaksjoner og/eller kjent eller forventet overfølsomhet overfor proteinterapeutika, 177Lu-RAD204 eller noen av dets hjelpestoffer.

6. Utilstrekkelige organfunksjoner som gjenspeiles i laboratorieparametre:

   • Kreatininclearance (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen, eller målt) < 60 ml/min eller serumkreatinin >1,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Blodplateantall < 75 x 109/L
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,0 x 109/L
   • Hemoglobin < 9 g/dL
   • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 3 x ULN, eller > 5 x ULN for pasienter med kjente levermetastaser
   • Total bilirubin > 1,5 x ULN, bortsett fra pasienter med dokumentert Gilberts syndrom som er kvalifisert hvis total bilirubin ≤ 3 x ULN
   • For deltakere som ikke tar warfarin eller andre antikoagulantia: internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5 ​​eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​x ULN; og enten delvis tromboplastintid eller aktivert delvis tromboplastintid (PTT eller aPTT) ≤1,5 ​​x ULN. Deltakere som tar warfarin må ha en stabil dose som resulterer i en stabil INR <3,5. Blant deltakere som får annen antikoagulantbehandling, må PT eller aPTT være innenfor det tiltenkte terapeutiske området for antikoagulanten.
7. Pasienter som trenger blodprodukttransfusjon innen 4 uker etter første dose av 177Lu-RAD204tr er ikke kvalifisert til å delta.

8. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

   • Ustabil angina eller akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
   • Klinisk signifikant og/eller ukontrollert hjertesykdom som kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2)
   • Ukontrollert arteriell hypertensjon eller ustabil klinisk signifikant arytmi
   • Kjent LVEF < 50 %
   • QTcF > 470 msek for kvinner og QTcF > 450 msek for menn på screening elektrokardiogram (EKG) eller medfødt lang QT-syndrom.
9. Deltakelse i enhver annen etterforskningsforsøk på tidspunktet for underskrift av informert samtykke.

10. Gravide eller ammende kvinner.

    Følgende eksklusjonskriterier gjelder for deltakere i fase I:

11. Større operasjon innen 4 uker før første dose av 177Lu-RAD204tr. Unntak kan godkjennes fra sak til sak i diskusjon med studiesponsor, hvis det er bestemt ikke å sette deltakeren i en økt risiko for uønskede legemiddeleffekter og/eller forstyrre integriteten til studieresultatet.
12. Mottatt kreftbehandling, inkludert kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling, biologisk, urteterapi eller annen undersøkelsesterapi eller undersøkelsesapparat, innen 28 dager (eller 5 halveringstider for biologiske/ikke-cytotoksiske midler, avhengig av hva som er kortest), før første dose av 177Lu-RAD204tr. Fokal palliativ strålebehandling gitt innen 28 dager før den første dosen av 177Lu-RAD204tr kan godkjennes fra sak til sak i diskusjon med sponsoren, hvis det er bestemt ikke å sette deltakeren i økt risiko for uønskede medikamenteffekter og/eller forstyrre integriteten til studieresultatet. For deltakere som mottok strålebehandling mer enn 28 dager før den første dosen av 177Lu-RAD204tr, bør man forsøke å beregne den tidligere strålingsabsorberte dosen til hvert kritisk organ som nyrer, lever, lunger og benmarg. De absorberte dosegrensene for kritiske organer bør ikke overstige den kumulative absorberte dosen fra tidligere radiofarmasøytisk og/eller ekstern strålebehandling (EBRT) og det planlagte behandlingsforløpet i denne studien. Deltakere som ville ha overskredet kumulativ absorbert dose til kritiske organer, vil ikke bli registrert i studien.
13. Har hatt eller er planlagt å ha større operasjon < 28 dager før første dose av 177Lu-RAD204tr. Elektive kirurgiske prosedyrer som ikke anses å gi deltakere høyere risiko for AE, kan tillates fra sak til sak i diskusjon med sponsoren.
14. Positiv status for humant immunsviktvirus (HIV).
15. Aktiv eller kronisk hepatitt B eller C. Kronisk hepatitt B eller hepatitt C med upåviselig viral belastning på stabil suppresjonsterapi kan tillates fra sak til sak i diskusjon med studiesponsor.
16. Enhver medisinsk tilstand som, etter etterforskerens mening, setter deltakeren i en uakseptabelt høy risiko for toksisitet.
17. Enhver ukontrollert interkurrent sykdom eller klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert men ikke begrenset til aktive bakterielle, sopp- eller virusinfeksjoner som krever systemisk terapi.