177Lu-anti-PD-L1 sdAb nel cancro polmonare non a piccole cellule metastatico

Criterio di inclusione:

1. Disposto e in grado di fornire il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura e valutazione dello studio e deve essere disposto a rispettare tutte le procedure dello studio.
2. Partecipanti adulti di età ≥ 18 anni.
3. Partecipanti con una storia documentata di NSCLC metastatico confermato istopatologicamente che non è resecabile, progressivo e per il quale le misure di trattamento standard non sono più efficaci.
4. Partecipanti con una storia documentata di NSCLC positivo per PD-L1. In questo studio è consentito qualsiasi numero di linee di trattamento precedenti, tuttavia almeno una delle linee di trattamento deve includere un anticorpo anti-PD(L)-1. I partecipanti con qualsiasi positività documentata al PD-L1 mediante immunoistochimica (IHC) senza precedente trattamento con anticorpi anti-PD(L)-1 possono essere ammessi caso per caso in discussione con lo sponsor dello studio, se si stabilisce di non sottoporre il partecipante ad un rischio maggiore di effetti avversi del farmaco e/o di interferire con l'integrità dei risultati dello studio.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita superiore a 4 mesi secondo il parere dello sperimentatore.
7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) negativo e non devono allattare al seno. Le WOCBP sono definite come coloro che non sono chirurgicamente sterili o in post-menopausa. I soggetti di sesso femminile saranno considerati in post-menopausa se sono stati amenorreici per 12 mesi senza una causa medica alternativa. I soggetti di sesso femminile di età < 50 anni che soddisfano i criteri per lo stato post-menopausale senza precedente sterilizzazione chirurgica dovrebbero essere presi in considerazione per ulteriori indagini con i livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) per confermare lo stato sierologico post-menopausale.
8. Le WOCBP devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 14 giorni dopo l'ultima iniezione di 177Lu-RAD204im e/o 6 mesi dopo l'ultima dose di 177Lu-RAD204tr, a seconda di quale evento si verifichi successivamente. I metodi contraccettivi accettabili sono descritti nel Protocollo.
9. I soggetti di sesso maschile che sono in grado di diventare padri devono accettare di evitare la gravidanza di un partner e di aderire a un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 14 giorni dopo l'ultima iniezione di 177Lu-RAD204im e/o 6 mesi dopo l'ultima dose di 177Lu-RAD204tr, a seconda di quale evento si verifica dopo. Tutti i soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma durante lo studio e per 14 giorni dopo l'ultima iniezione di 177Lu-RAD204im e/o 4 mesi dopo l'ultima dose di Lu-RAD204tr, a seconda di quale evento si verifica successivamente. I metodi contraccettivi accettabili sono descritti nel Protocollo.
10. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono idonei a partecipare se: sono clinicamente e radiologicamente stabili (nessuna evidenza di progressione mediante imaging; deve essere utilizzata la stessa modalità di imaging [risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC)] per ogni valutazione) ) per almeno 28 giorni prima della prima dose di 177Lu-RAD204; e tutti i sintomi neurologici sono tornati ai valori basali. Nota: i soggetti con una storia di malattia leptomeningea non possono partecipare anche se clinicamente stabili.
11. Per la Fase I: i partecipanti devono avere lesioni positive mediante 177Lu-RAD204im SPECT/CT come descritto nel Manuale di revisione delle immagini. La dose totale stimata di radiazioni sugli organi sani derivata dalla dosimetria di fase 0 non deve superare i vincoli di dose secondo l'analisi quantitativa dell'effetto tissutale normale in clinica dell'American Association of Physicists in Medicine (QUANTEC) e la Commissione internazionale sulla protezione radiologica (ICRP), in discussione con lo sponsor dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia di precedente trapianto di organi.
2. Qualsiasi altro tumore maligno attivo noto, ad eccezione della neoplasia intraepiteliale cervicale trattata o del cancro della pelle non melanoma. I pazienti con una storia di tumori maligni a basso potenziale di recidiva che hanno ricevuto una terapia con intento curativo possono essere approvati caso per caso in discussione con lo sponsor dello studio, se si determina che non espone il paziente a un rischio maggiore di reazioni avverse al farmaco. effetti e/o interferire con l’integrità dei risultati dello studio.
3. Presentare qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe impedire la piena partecipazione del partecipante allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o di conformità alle procedure dello studio clinico, come partecipanti con grave claustrofobia che non rispondono agli ansiolitici orali, partecipanti con lombalgia che non possono sdraiarsi comodamente su un lettino per imaging, partecipanti che sono iperattivi o ipercinetici in modo tale da non poter tollerare di rimanere fermi per procedure di imaging a più punti temporali, ecc.
4. Tossicità residua > Grado 1 da precedente terapia antitumorale (eccetto alopecia). I partecipanti con tossicità > Grado 1 derivante da una precedente terapia antitumorale possono essere approvati caso per caso in discussione con lo sponsor dello studio, se è stabilito che non espone il paziente a un rischio maggiore di effetti avversi del farmaco e/o interferisce con l’integrità dei risultati dello studio.
5. Anamnesi di reazioni allergiche incontrollate e/o ipersensibilità nota o prevista alle terapie proteiche, al 177Lu-RAD204 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

6. Funzioni d'organo inadeguate riflesse nei parametri di laboratorio:

   • Clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata) < 60 ml/min o creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Conta piastrinica < 75 x 109/L
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 x 109/L
   • Emoglobina < 9 g/dl
   • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte ULN o > 5 volte ULN per pazienti con metastasi epatiche note
   • Bilirubina totale > 1,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert documentata che sono idonei se bilirubina totale ≤ 3 x ULN
   • Per i partecipanti che non assumevano warfarin o altri anticoagulanti: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​x ULN; e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT o aPTT) ≤1,5 ​​x ULN. I partecipanti che assumono warfarin devono assumere una dose stabile che si traduca in un INR stabile <3,5. Tra i partecipanti che ricevono un'altra terapia anticoagulante, il PT o l'aPTT devono rientrare nell'intervallo terapeutico previsto dell'anticoagulante.
7. I pazienti che necessitano di trasfusioni di sangue entro 4 settimane dalla prima dose di 177Lu-RAD204tr non sono idonei a partecipare.

8. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa ma non limitata a:

   • Angina instabile o infarto miocardico acuto nei 6 mesi precedenti lo screening
   • Malattia cardiaca clinicamente significativa e/o non controllata come insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado ≥ 2 della New York Heart Association (NYHA))
   • Ipertensione arteriosa non controllata o aritmia instabile clinicamente significativa
   • FEVS nota < 50%
   • QTcF > 470 msec per le femmine e QTcF > 450 msec per i maschi all'elettrocardiogramma (ECG) di screening o sindrome congenita del QT lungo.
9. Partecipazione a qualsiasi altro studio sperimentale al momento della firma del consenso informato.

10. Donne in gravidanza o in allattamento.

    Ai partecipanti alla Fase I si applicano i seguenti criteri di esclusione:

11. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose di 177Lu-RAD204tr. Eccezioni possono essere approvate caso per caso in discussione con lo Sponsor dello studio, se si ritiene che non espongano il partecipante a un rischio maggiore di effetti avversi del farmaco e/o interferiscano con l'integrità dei risultati dello studio.
12. Ricezione di terapia antitumorale, inclusa chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia erboristica o qualsiasi terapia sperimentale o dispositivo sperimentale, entro 28 giorni (o 5 emivite per agenti biologici/non citotossici, a seconda di quale sia il periodo più breve), prima del prima dose di 177Lu-RAD204tr. La radioterapia palliativa focale somministrata entro 28 giorni prima della prima dose di 177Lu-RAD204tr può essere approvata caso per caso in discussione con lo Sponsor, se si ritiene che non esponga al partecipante un rischio maggiore di effetti avversi del farmaco e/o interferire con l'integrità dei risultati dello studio. Per i partecipanti che hanno ricevuto radioterapia più di 28 giorni prima della prima dose di 177Lu-RAD204tr, dovrebbero essere compiuti sforzi per calcolare la precedente dose di radiazioni assorbita da ciascun organo critico come reni, fegato, polmoni e midollo osseo. I limiti di dose assorbita per gli organi critici non devono superare la dose cumulativa assorbita dai precedenti trattamenti radiofarmaceutici e/o radioterapia a fasci esterni (EBRT) e dal ciclo di trattamento pianificato in questo studio. I partecipanti che avrebbero superato la dose cumulativa assorbita dagli organi critici non saranno arruolati nello studio.
13. Ha subito o è previsto un intervento chirurgico maggiore < 28 giorni prima della prima dose di 177Lu-RAD204tr. Le procedure chirurgiche elettive che non si ritiene pongano i partecipanti a un rischio più elevato di eventi avversi possono essere consentite caso per caso in discussione con lo Sponsor.
14. Stato positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
15. Epatite B o C attiva o cronica. L'epatite cronica B o l'epatite C con carica virale non rilevabile in terapia di soppressione stabile può essere consentita caso per caso in discussione con lo Sponsor dello studio.
16. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, espone il partecipante a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità.
17. Qualsiasi malattia intercorrente non controllata o condizione/i non controllata clinicamente significativa, incluse ma non limitate a infezioni batteriche, fungine o virali attive che richiedono una terapia sistemica.