177Lu-anti-PD-L1 sdAb vid metastaserad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Villig och kan ge informerat samtycke innan studieprocedurer och bedömningar påbörjas och måste vara villig att följa alla studieprocedurer.
2. Vuxna deltagare ≥ 18 år.
3. Deltagare med en dokumenterad historia av histopatologisk bekräftad metastaserande NSCLC som är ooperbar, progressiv och för vilka standardbehandlingsåtgärder inte längre är effektiva.
4. Deltagare med en dokumenterad historia av PD-L1 positiv NSCLC. Valfritt antal tidigare behandlingslinjer är tillåtna i denna studie, men minst en av behandlingslinjerna måste innehålla en anti-PD(L)-1-antikropp. Deltagare med någon dokumenterad PD-L1-positivitet genom immunhistokemi (IHC) utan föregående behandling med anti-PD(L)-1-antikropp kan tillåtas från fall till fall i diskussion med studiesponsor, om det är fast beslutet att inte lägga deltagaren löper en ökad risk för negativa läkemedelseffekter och/eller stör studieresultatets integritet.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2.
6. Deltagare måste ha en förväntad livslängd på >4 månader enligt utredarens uppfattning.
7. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt test av beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) och får inte amma. WOCBP definieras som de som inte är kirurgiskt sterila eller postmenopausala. Kvinnliga försökspersoner kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Kvinnliga försökspersoner < 50 år gamla som uppfyller kriterierna för postmenopausal status utan tidigare kirurgisk sterilisering bör övervägas för ytterligare utredning med nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) för att bekräfta serologisk postmenopausal status.
8. WOCBP måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under studien och i 14 dagar efter den sista injektionen av 177Lu-RAD204im och/eller 6 månader efter den sista dosen av 177Lu-RAD204tr, beroende på vilket som inträffar senare. Godtagbara preventivmetoder beskrivs i protokollet.
9. Manliga försökspersoner som kan bli far till ett barn måste gå med på att undvika att impregnera en partner och att följa en mycket effektiv preventivmetod under studien och i 14 dagar efter den sista injektionen av 177Lu-RAD204im och/eller 6 månader efter den sista dosen av 177Lu-RAD204tr, beroende på vilket som inträffar senare. Alla manliga försökspersoner måste gå med på att inte donera spermier under studien och under 14 dagar efter den sista injektionen av 177Lu-RAD204im och/eller 4 månader efter den sista dosen av Lu-RAD204tr, beroende på vilket som inträffar senare. Godtagbara preventivmetoder beskrivs i protokollet.
10. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigade att delta om: de är kliniskt och radiologiskt stabila (inga tecken på progression genom bildbehandling; samma avbildningsmodalitet [magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (CT)) måste användas för varje bedömning ) i minst 28 dagar före den första dosen av 177Lu-RAD204; och eventuella neurologiska symtom återgick till baslinjen. Obs: Försökspersoner med en historia av leptomeningeal sjukdom kanske inte deltar även om de är kliniskt stabila.
11. För Fas I: Deltagarna måste ha positiv(a) lesion(er) av 177Lu-RAD204im SPECT/CT enligt beskrivningen i Image Review Manual. Uppskattad total stråldos till friska organ härledd från fas 0-dosimetri får inte överstiga dosbegränsningarna enligt American Association of Physicists in Medicine Quantitative Analysis of Normal Tissue Effect in the Clinic (QUANTEC) och International Commission on Radiological Protection (ICRP), i diskussion med studiefadder.

Exklusions kriterier:

1. Historik om tidigare organtransplantation.
2. Alla andra kända aktiva maligniteter, förutom behandlad cervikal intraepitelial neoplasi eller icke-melanom hudcancer. Patienter med en anamnes på maligniteter med låg återfallspotential som har fått behandling med kurativ avsikt kan godkännas från fall till fall i diskussion med studiesponsor, om det är fast beslutet att inte utsätta patienten för en ökad risk för biverkningar. effekter och/eller stör studieresultatets integritet.
3. Har något medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle förhindra deltagarens fullständiga deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer, såsom deltagare med svår klaustrofobi som inte svarar på orala anxiolytika, deltagare med ländryggssmärta som inte kan ligga bekvämt på ett avbildningsbord, deltagare som är hyperaktiva eller hyperkinetiska så att de inte kan tolerera att ligga stilla under flera tidpunkter avbildningsprocedurer, etc.
4. Återstående toxicitet > Grad 1 från tidigare anticancerterapi (förutom alopeci). Deltagare med > grad 1 toxicitet från tidigare anticancerterapi kan godkännas från fall till fall i diskussion med studiesponsor, om det är fast beslutet att inte utsätta patienten för en ökad risk för negativa läkemedelseffekter och/eller störa med studieresultatets integritet.
5. Historik med okontrollerade allergiska reaktioner och/eller känd eller förväntad överkänslighet mot proteinläkemedel, 177Lu-RAD204 eller något av dess hjälpämnen.

6. Otillräckliga organfunktioner som återspeglas i laboratorieparametrar:

   • Kreatininclearance (beräknat med Cockcroft-Gaults formel, eller uppmätt) < 60 ml/min eller serumkreatinin >1,5 x övre normalgräns (ULN)
   • Trombocytantal < 75 x 109/L
   • Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,0 x 109/L
   • Hemoglobin < 9 g/dL
   • Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) > 3 x ULN, eller > 5 x ULN för patienter med kända levermetastaser
   • Totalt bilirubin > 1,5 x ULN, förutom för patienter med dokumenterat Gilberts syndrom som är berättigade om totalt bilirubin ≤ 3 x ULN
   • För deltagare som inte tar warfarin eller andra antikoagulantia: internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 ​​eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​x ULN; och antingen partiell tromboplastintid eller aktiverad partiell tromboplastintid (PTT eller aPTT) ≤1,5 ​​x ULN. Deltagare som tar warfarin måste ha en stabil dos som resulterar i en stabil INR <3,5. Bland deltagare som får annan antikoagulantbehandling måste PT eller aPTT ligga inom det avsedda terapeutiska området för antikoagulantia.
7. Patienter som behöver transfusion med blodprodukter inom 4 veckor efter den första dosen av 177Lu-RAD204tr är inte berättigade att delta.

8. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive men inte begränsat till:

   • Instabil angina eller akut hjärtinfarkt inom 6 månader före screening
   • Kliniskt signifikant och/eller okontrollerad hjärtsjukdom som kronisk hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2)
   • Okontrollerad arteriell hypertoni eller instabil kliniskt signifikant arytmi
   • Känd LVEF < 50 %
   • QTcF > 470 ms för kvinnor och QTcF > 450 ms för män på screening-EKG (EKG) eller medfödda långt QT-syndrom.
9. Deltagande i någon annan undersökningsprövning vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.

10. Gravida eller ammande kvinnor.

    Följande uteslutningskriterier gäller för deltagare i Fas I:

11. Större operation inom 4 veckor före första dosen av 177Lu-RAD204tr. Undantag kan godkännas från fall till fall i diskussion med studiesponsor, om det är bestämt att inte utsätta deltagaren för en ökad risk för negativa läkemedelseffekter och/eller störa studieresultatets integritet.
12. Fick anti-cancerterapi, inklusive kemoterapi, immunterapi, strålbehandling, biologisk behandling, örtterapi eller någon undersökningsterapi eller undersökningsapparat, inom 28 dagar (eller 5 halveringstider för biologiska/icke-cytotoxiska medel, beroende på vilket som är kortast), före första dosen av 177Lu-RAD204tr. Fokal palliativ strålbehandling som ges inom 28 dagar före den första dosen av 177Lu-RAD204tr kan godkännas från fall till fall i diskussion med sponsorn, om det är bestämt att inte utsätta deltagaren för en ökad risk för negativa läkemedelseffekter och/eller stör studieresultatets integritet. För deltagare som fick strålbehandling mer än 28 dagar före den första dosen av 177Lu-RAD204tr, bör ansträngningar göras för att beräkna den tidigare strålningsabsorberade dosen till varje kritiskt organ såsom njurar, lever, lungor och benmärg. De absorberade dosgränserna för kritiska organ bör inte överstiga den kumulativa absorberade dosen från den tidigare radiofarmaceutiska och/eller externa strålbehandlingen (EBRT) och det planerade behandlingsförloppet i denna studie. Deltagare som skulle ha överskridit den kumulativa absorberade dosen till kritiska organ kommer inte att inkluderas i studien.
13. Har genomgått eller är planerad att genomgå en större operation < 28 dagar före den första dosen av 177Lu-RAD204tr. Elektiva kirurgiska ingrepp som inte anses ge deltagare högre risk för biverkningar kan tillåtas från fall till fall i diskussion med sponsorn.
14. Positiv status för humant immunbristvirus (HIV).
15. Aktiv eller kronisk hepatit B eller C. Kronisk hepatit B eller hepatit C med odetekterbar viral belastning på stabil suppressionsterapi kan tillåtas från fall till fall i diskussion med studiesponsor.
16. Varje medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, innebär att deltagaren löper en oacceptabelt hög risk för toxicitet.
17. Alla okontrollerade interkurrenta sjukdomar eller kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd, inklusive men inte begränsat till aktiva bakteriella, svamp- eller virusinfektioner som kräver systemisk terapi.