177Lu-anti-PD-L1 sdAb u metastatického nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních postupů a hodnocení a musí být ochoten dodržovat všechny studijní postupy.
2. Dospělí účastníci ≥ 18 let.
3. Účastníci s histopatologicky potvrzeným histopatologickým metastatickým NSCLC, který je neresekovatelný, progresivní a u kterého již standardní léčebná opatření nejsou účinná.
4. Účastníci s dokumentovanou historií PD-L1 pozitivního NSCLC. V této studii je povolen libovolný počet předchozích léčebných linií, avšak alespoň jedna z léčebných linií musí obsahovat protilátku anti-PD(L)-1. Účastníkům s jakoukoli dokumentovanou pozitivitou PD-L1 pomocí imunohistochemie (IHC) bez předchozí léčby protilátkou anti-PD(L)-1 může být povoleno případ od případu po diskusi se sponzorem studie, pokud je rozhodnuto neuvádět účastník se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků léku a/nebo narušuje integritu výsledku studie.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Podle názoru vyšetřovatele musí mít účastníci očekávanou délku života > 4 měsíce.
7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) a nesmí kojit. WOCBP jsou definovány jako osoby, které nejsou chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. U žen ve věku < 50 let, které splňují kritéria pro postmenopauzální stav bez předchozí chirurgické sterilizace, by mělo být zváženo další vyšetření s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) k potvrzení sérologického postmenopauzálního stavu.
8. WOCBP musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 14 dnů po poslední injekci 177Lu-RAD204im a/nebo 6 měsíců po poslední dávce 177Lu-RAD204tr, podle toho, co nastane později. Přijatelné metody antikoncepce jsou popsány v Protokolu.
9. Muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, musí souhlasit s tím, že se vyvarují oplodnění partnerky a že budou dodržovat vysoce účinnou metodu antikoncepce během studie a po dobu 14 dnů po poslední injekci 177Lu-RAD204im a/nebo 6 měsíců po poslední dávce 177Lu-RAD204tr, podle toho, co nastane později. Všichni muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a po dobu 14 dnů po poslední injekci 177Lu-RAD204im a/nebo 4 měsíce po poslední dávce Lu-RAD204tr, podle toho, co nastane později. Přijatelné metody antikoncepce jsou popsány v Protokolu.
10. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilé k účasti, pokud: jsou klinicky a radiologicky stabilní (žádný důkaz progrese zobrazením; pro každé hodnocení musí být použita stejná zobrazovací modalita [zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačová tomografie (CT)] ) po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou 177Lu-RAD204; a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu. Poznámka: Subjekty s anamnézou leptomeningeálního onemocnění se nemusí zúčastnit, i když jsou klinicky stabilní.
11. Pro fázi I: Účastníci musí mít pozitivní léze při 177Lu-RAD204im SPECT/CT, jak je popsáno v příručce Image Review Manual. Odhadovaná celková radiační dávka pro zdravé orgány odvozená z dozimetrie fáze 0 nesmí překročit dávkové omezení podle Americké asociace fyziků v medicíně Kvantitativní analýza účinku normální tkáně na klinice (QUANTEC) a Mezinárodní komise pro radiologickou ochranu (ICRP), v diskusi se studijním sponzorem.

Kritéria vyloučení:

1. Historie předchozí transplantace orgánů.
2. Jakákoli jiná známá aktivní malignita, kromě léčené cervikální intraepiteliální neoplazie nebo nemelanomové rakoviny kůže. Pacienti s anamnézou malignit s nízkým potenciálem recidivy, kteří podstoupili léčbu s kurativním záměrem, mohou být schváleni případ od případu po diskusi se sponzorem studie, pokud je rozhodnuto nevystavovat pacienta zvýšenému riziku nežádoucího léku účinky a/nebo narušují integritu výsledku studie.
3. Mají jakýkoli zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího bránil účastníkovi v plné účasti v klinické studii kvůli obavám o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, jako jsou účastníci s těžkou klaustrofobií, kteří nereagují na perorální anxiolytika, účastníci s bolestmi v kříži, kteří nemohou pohodlně ležet na zobrazovacím stole, účastníci, kteří jsou hyperaktivní nebo hyperkinetickí tak, že nemohou tolerovat nehybné ležení při vícenásobných zobrazovacích procedurách atd.
4. Reziduální toxicita > 1. stupeň z předchozí protinádorové léčby (kromě alopecie). Účastníci s > 1. stupněm toxicity z předchozí protinádorové léčby mohou být schváleni případ od případu po diskusi se sponzorem studie, pokud je rozhodnuto nevystavovat pacienta zvýšenému riziku nežádoucích účinků léků a/nebo interferovat. s integritou výsledků studia.
5. Anamnéza nekontrolovaných alergických reakcí a/nebo známá nebo očekávaná hypersenzitivita na proteinová terapeutika, 177Lu-RAD204 nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.

6. Neadekvátní funkce orgánů, jak se odráží v laboratorních parametrech:

   • Clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo naměřená) < 60 ml/min nebo sérový kreatinin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Počet krevních destiček < 75 x 109/l
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 x 109/l
   • Hemoglobin < 9 g/dl
   • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 3 x ULN nebo > 5 x ULN u pacientů se známými jaterními metastázami
   • Celkový bilirubin > 1,5 x ULN, s výjimkou pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem, kteří jsou způsobilí, pokud celkový bilirubin ≤ 3 x ULN
   • Pro účastníky, kteří neužívají warfarin nebo jiná antikoagulancia: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN; a buď parciální tromboplastinový čas nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (PTT nebo aPTT) ≤1,5 ​​x ULN. Účastníci užívající warfarin musí být na stabilní dávce, která má za následek stabilní INR <3,5. Mezi účastníky, kteří dostávají jinou antikoagulační léčbu, musí být PT nebo aPTT v zamýšleném terapeutickém rozmezí antikoagulancia.
7. Pacienti vyžadující transfuzi krevního produktu do 4 týdnů po první dávce 177Lu-RAD204tr se nemohou zúčastnit.

8. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   • Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
   • Klinicky významné a/nebo nekontrolované srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association (NYHA) stupeň ≥ 2)
   • Nekontrolovaná arteriální hypertenze nebo nestabilní klinicky významná arytmie
   • Známá LVEF < 50 %
   • QTcF > 470 ms pro ženy a QTcF > 450 ms pro muže na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) nebo vrozeném syndromu dlouhého QT.
9. Účast na jakémkoli jiném zkušebním hodnocení v době podpisu informovaného souhlasu.

10. Těhotné nebo kojící ženy.

    Následující kritéria vyloučení platí pro účastníky fáze I:

11. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou 177Lu-RAD204tr. Výjimky mohou být schváleny případ od případu po diskusi se sponzorem studie, pokud je rozhodnuto nevystavovat účastníka zvýšenému riziku nežádoucích účinků léku a/nebo narušovat integritu výsledku studie.
12. Přijatá protirakovinná terapie, včetně chemoterapie, imunoterapie, radiační terapie, biologické, bylinné terapie nebo jakékoli hodnocené terapie nebo zkoumaného zařízení, během 28 dnů (nebo 5 poločasů pro biologické/necytotoxické látky, podle toho, co je kratší), před první dávka 177Lu-RAD204tr. Fokální paliativní radioterapie podaná do 28 dnů před první dávkou 177Lu-RAD204tr může být schválena případ od případu po diskusi se sponzorem, pokud je rozhodnuto nevystavovat účastníka zvýšenému riziku nežádoucích účinků léků. a/nebo zasahovat do integrity výsledků studie. U účastníků, kteří podstoupili radioterapii více než 28 dní před první dávkou 177Lu-RAD204tr, by se mělo vynaložit úsilí na výpočet předchozí absorbované dávky záření pro každý kritický orgán, jako jsou ledviny, játra, plíce a kostní dřeň. Limity absorbované dávky pro kritické orgány by neměly překročit kumulativní absorbovanou dávku z předchozí léčby radiofarmaky a/nebo externí radiační terapií (EBRT) a plánovaného průběhu léčby v této studii. Účastníci, u kterých by byla překročena kumulativní absorbovaná dávka do kritických orgánů, nebudou do studie zařazeni.
13. Prodělal nebo má plánovanou velkou operaci < 28 dní před první dávkou 177Lu-RAD204tr. Volitelné chirurgické postupy, u kterých se nepředpokládá, že by účastníky vystavovaly vyššímu riziku AE, mohou být povoleny případ od případu po diskusi se sponzorem.
14. Pozitivní stav na virus lidské imunodeficience (HIV).
15. Aktivní nebo chronická hepatitida B nebo C. Chronická hepatitida B nebo hepatitida C s nedetekovatelnou virovou zátěží na stabilní supresivní terapii může být povolena případ od případu po diskusi se sponzorem studie.
16. Jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího vystavuje účastníka nepřijatelně vysokému riziku toxicity.
17. Jakékoli nekontrolované interkurentní onemocnění nebo klinicky významný nekontrolovaný stav (stavy), včetně, aniž by byl výčet omezující, aktivních bakteriálních, plísňových nebo virových infekcí vyžadujících systémovou terapii.