177Lu-anti-PD-L1 sdAb bij gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van eventuele onderzoeksprocedures en -beoordelingen en moet bereid zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen.
2. Volwassen deelnemers ≥ 18 jaar.
3. Deelnemers met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van histopathologisch bevestigde gemetastaseerde NSCLC die niet-reseceerbaar en progressief is en waarvoor standaardbehandelingsmaatregelen niet langer effectief zijn.
4. Deelnemers met een gedocumenteerde geschiedenis van PD-L1-positieve NSCLC. In dit onderzoek is een willekeurig aantal eerdere behandelingslijnen toegestaan, maar ten minste één van de behandelingslijnen moet een anti-PD(L)-1-antilichaam bevatten. Deelnemers met enige gedocumenteerde PD-L1-positiviteit door immunohistochemie (IHC) zonder voorafgaande behandeling met anti-PD(L)-1-antilichaam kunnen van geval tot geval worden toegelaten in overleg met de sponsor van het onderzoek, als wordt besloten dit niet te doen. de deelnemer loopt een verhoogd risico op bijwerkingen van geneesmiddelen en/of interfereert met de integriteit van de onderzoeksresultaten.
5. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Deelnemers moeten naar het oordeel van de onderzoeker een levensverwachting van >4 maanden hebben.
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) test ondergaan en mogen geen borstvoeding geven. WOCBP wordt gedefinieerd als degenen die niet operatief steriel of postmenopauzaal zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden als postmenopauze beschouwd als zij gedurende 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak. Vrouwelijke proefpersonen < 50 jaar oud die voldoen aan de criteria voor postmenopauzale status zonder voorafgaande chirurgische sterilisatie moeten worden overwogen voor verder onderzoek naar de niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) om de serologische postmenopauzale status te bevestigen.
8. WOCBP moet ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 14 dagen na de laatste injectie van 177Lu-RAD204im en/of 6 maanden na de laatste dosis 177Lu-RAD204tr, afhankelijk van wat zich later voordoet. Aanvaardbare anticonceptiemethoden worden beschreven in het Protocol.
9. Mannelijke proefpersonen die een kind kunnen verwekken, moeten ermee instemmen impregnatie van hun partner te vermijden en zich te houden aan een zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en gedurende 14 dagen na de laatste injectie van 177Lu-RAD204im en/of 6 maanden na de laatste dosis van 177Lu-RAD204tr, afhankelijk van wat zich later voordoet. Alle mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 14 dagen na de laatste injectie van 177Lu-RAD204im en/of 4 maanden na de laatste dosis Lu-RAD204tr, afhankelijk van wat zich later voordoet. Aanvaardbare anticonceptiemethoden worden beschreven in het Protocol.
10. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking voor deelname als: zij klinisch en radiologisch stabiel zijn (geen bewijs van progressie door beeldvorming; voor elke beoordeling moet dezelfde beeldvormingsmodaliteit [magnetic resonance imaging (MRI) of computertomografie (CT)-scan) worden gebruikt ) gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis 177Lu-RAD204; en eventuele neurologische symptomen keerden terug naar de basislijn. Opmerking: proefpersonen met een voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte kunnen mogelijk niet deelnemen, ook al zijn ze klinisch stabiel.
11. Voor Fase I: Deelnemers moeten positieve laesie(s) hebben door 177Lu-RAD204im SPECT/CT zoals beschreven in de Image Review Manual. De geschatte totale stralingsdosis voor gezonde organen afgeleid van fase 0-dosimetrie mag de dosisbeperkingen niet overschrijden volgens de American Association of Physicists in Medicine Quantitative Analysis of Normal Tissue Effect in the Clinic (QUANTEC) en de International Commission on Radiological Protection (ICRP), in discussie met studiesponsor.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van eerdere orgaantransplantatie.
2. Elke andere bekende, actieve maligniteit, behalve behandelde cervicale intra-epitheliale neoplasie of niet-melanome huidkanker. Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten met een laag recidiefpotentieel die curatieve therapie hebben gekregen, kunnen van geval tot geval worden goedgekeurd in overleg met de sponsor van het onderzoek, als vastbesloten is om de patiënt geen verhoogd risico op bijwerkingen te geven. gevolgen hebben voor en/of interfereren met de integriteit van de studieresultaten.
3. Een medische aandoening heeft die, naar het oordeel van de onderzoeker, de volledige deelname van de deelnemer aan het klinische onderzoek zou verhinderen vanwege veiligheidsoverwegingen of het naleven van klinische onderzoeksprocedures, zoals deelnemers met ernstige claustrofobie die niet reageren op orale anxiolytica, deelnemers met lage rugpijn die kunnen niet comfortabel op een beeldvormingstafel liggen, deelnemers die hyperactief of hyperkinetisch zijn, zodat ze niet kunnen tolereren dat ze stil blijven liggen tijdens beeldvormingsprocedures op meerdere tijdstippen, enz.
4. Residuele toxiciteit > graad 1 van eerdere antikankertherapie (behalve alopecia). Deelnemers met > graad 1 toxiciteit als gevolg van eerdere antikankertherapie kunnen van geval tot geval worden goedgekeurd in overleg met de sponsor van het onderzoek, als vastbesloten is de patiënt geen verhoogd risico op bijwerkingen van geneesmiddelen te geven en/of de behandeling te verstoren. met de integriteit van de studieresultaten.
5. Voorgeschiedenis van ongecontroleerde allergische reacties en/of bekende of verwachte overgevoeligheid voor eiwittherapieën, 177Lu-RAD204 of een van de hulpstoffen.

6. Ontoereikende orgaanfuncties zoals weerspiegeld in laboratoriumparameters:

   • Creatinineklaring (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule, of gemeten) < 60 ml/min of serumcreatinine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,0 x 109/l
   • Hemoglobine < 9 g/dl
   • Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3 x ULN, of > 5 x ULN voor patiënten met bekende levermetastasen
   • Totaal bilirubine > 1,5 x ULN, behalve voor patiënten met gedocumenteerd Gilbert-syndroom die in aanmerking komen als totaal bilirubine ≤ 3 x ULN
   • Voor deelnemers die geen warfarine of andere anticoagulantia gebruiken: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​x ULN; en ofwel partiële tromboplastinetijd of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PTT of aPTT) ≤1,5 ​​x ULN. Deelnemers die warfarine gebruiken, moeten een stabiele dosis gebruiken die resulteert in een stabiele INR <3,5. Bij deelnemers die een andere antistollingstherapie krijgen, moet de PT of aPTT binnen het beoogde therapeutische bereik van het antistollingsmiddel liggen.
7. Patiënten die binnen 4 weken na de eerste dosis 177Lu-RAD204tr bloedproducttransfusie nodig hebben, komen niet in aanmerking voor deelname.

8. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder maar niet beperkt tot:

   • Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
   • Klinisch significante en/of ongecontroleerde hartziekte zoals congestief hartfalen die behandeling vereist (New York Heart Association (NYHA) graad ≥ 2)
   • Ongecontroleerde arteriële hypertensie of onstabiele, klinisch significante aritmie
   • Bekende LVEF < 50%
   • QTcF > 470 msec voor vrouwen en QTcF > 450 msec voor mannen bij screening op elektrocardiogram (ECG) of congenitaal lang QT-syndroom.
9. Deelname aan een ander onderzoeksonderzoek op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

10. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.

    Voor deelnemers aan Fase I gelden de volgende uitsluitingscriteria:

11. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis 177Lu-RAD204tr. Uitzonderingen kunnen van geval tot geval worden goedgekeurd in overleg met de sponsor van het onderzoek, als wordt vastgesteld dat de deelnemer geen verhoogd risico loopt op bijwerkingen van geneesmiddelen en/of de integriteit van de onderzoeksresultaten aantast.
12. Anti-kankertherapie heeft ontvangen, waaronder chemotherapie, immunotherapie, bestralingstherapie, biologische therapie, kruidentherapie of een onderzoekstherapie of onderzoeksapparaat, binnen 28 dagen (of 5 halfwaardetijden voor biologische/niet-cytotoxische middelen, welke van de twee korter is), voorafgaand aan de eerste dosis 177Lu-RAD204tr. Focale palliatieve radiotherapie gegeven binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van 177Lu-RAD204tr kan van geval tot geval worden goedgekeurd in overleg met de sponsor, als vastbesloten is de deelnemer geen verhoogd risico op bijwerkingen te geven. en/of interfereren met de integriteit van de studieresultaten. Voor deelnemers die meer dan 28 dagen vóór de eerste dosis van 177Lu-RAD204tr radiotherapie hebben gekregen, moeten inspanningen worden gedaan om de eerder door straling geabsorbeerde dosis voor elk kritisch orgaan, zoals de nieren, lever, longen en beenmerg, te berekenen. De geabsorbeerde dosislimieten voor kritieke organen mogen de cumulatieve geabsorbeerde dosis van de eerdere behandeling(en) met radiofarmaceutische therapie en/of uitwendige radiotherapie (EBRT) en de geplande behandelingskuur in dit onderzoek niet overschrijden. Deelnemers bij wie de cumulatief geabsorbeerde dosis voor kritische organen zou worden overschreden, worden niet aan het onderzoek deelgenomen.
13. Heeft een grote operatie ondergaan of zal deze binnenkort ondergaan < 28 dagen vóór de eerste dosis van 177Lu-RAD204tr. Optionele chirurgische ingrepen waarvan niet wordt aangenomen dat ze een hoger risico op bijwerkingen met zich meebrengen, kunnen van geval tot geval worden toegestaan, in overleg met de sponsor.
14. Positieve status voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
15. Actieve of chronische hepatitis B of C. Chronische hepatitis B of hepatitis C met niet-detecteerbare virale lasten op stabiele suppressietherapie kan van geval tot geval worden toegestaan, in overleg met de sponsor van het onderzoek.
16. Elke medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit oplevert.
17. Elke ongecontroleerde bijkomende ziekte of klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), inclusief maar niet beperkt tot actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties die systemische therapie vereisen.