177Lu-anti-PD-L1 sdAb en cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de brindar consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento y evaluación del estudio y debe estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio.
2. Participantes adultos ≥ 18 años.
3. Participantes con antecedentes documentados de NSCLC metastásico confirmado histopatológicamente que es irresecable, progresivo y para el cual las medidas de tratamiento estándar ya no son efectivas.
4. Participantes con antecedentes documentados de NSCLC positivo para PD-L1. En este estudio se permite cualquier número de líneas de tratamiento anteriores; sin embargo, al menos una de las líneas de tratamiento debe incluir un anticuerpo anti-PD(L)-1. Los participantes con cualquier positividad documentada de PD-L1 mediante inmunohistoquímica (IHC) sin tratamiento previo con anticuerpo anti-PD(L)-1 pueden ser admitidos caso por caso en discusión con el patrocinador del estudio, si se determina que no incluir el participante corre un mayor riesgo de sufrir efectos adversos de los medicamentos y/o interferir con la integridad del resultado del estudio.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2.
6. Los participantes deben tener una esperanza de vida de> 4 meses en opinión del Investigador.
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) negativa y no deben estar amamantando. Los WOCBP se definen como aquellos que no son quirúrgicamente estériles o posmenopáusicos. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Las mujeres menores de 50 años que cumplan con los criterios de estado posmenopáusico sin esterilización quirúrgica previa deben ser consideradas para una investigación adicional con los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) para confirmar el estado serológico posmenopáusico.
8. WOCBP debe aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante 14 días después de la última inyección de 177Lu-RAD204im y/o 6 meses después de la última dosis de 177Lu-RAD204tr, lo que ocurra más tarde. Los métodos anticonceptivos aceptables se describen en el Protocolo.
9. Los sujetos masculinos que puedan engendrar un hijo deben aceptar evitar embarazar a una pareja y seguir un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante 14 días después de la última inyección de 177Lu-RAD204im y/o 6 meses después de la última dosis. de 177Lu-RAD204tr, lo que ocurra más tarde. Todos los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante 14 días después de la última inyección de 177Lu-RAD204im y/o 4 meses después de la última dosis de Lu-RAD204tr, lo que ocurra más tarde. Los métodos anticonceptivos aceptables se describen en el Protocolo.
10. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles para participar si: están clínica y radiológicamente estables (no hay evidencia de progresión mediante imágenes; se debe utilizar la misma modalidad de imágenes [resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT)] para cada evaluación. ) durante al menos 28 días antes de la primera dosis de 177Lu-RAD204; y cualquier síntoma neurológico volvió al valor inicial. Nota: Los sujetos con antecedentes de enfermedad leptomeníngea no pueden participar incluso si están clínicamente estables.
11. Para la Fase I: los participantes deben tener lesiones positivas mediante SPECT/CT con 177Lu-RAD204im como se describe en el Manual de revisión de imágenes. La dosis total estimada de radiación a órganos sanos derivada de la dosimetría de fase 0 no debe exceder las restricciones de dosis según el Análisis Cuantitativo del Efecto del Tejido Normal en la Clínica de la Asociación Estadounidense de Físicos en Medicina (QUANTEC) y la Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP), en discusión. con el patrocinador del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Historia de trasplante de órganos previo.
2. Cualquier otra neoplasia maligna activa conocida, excepto neoplasia intraepitelial cervical tratada o cáncer de piel no melanoma. Los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas de bajo potencial de recurrencia que hayan recibido terapia con intención curativa pueden ser aprobados caso por caso en discusión con el patrocinador del estudio, si se determina que no exponen al paciente a un mayor riesgo de sufrir efectos adversos. efectos y/o interferir con la integridad del resultado del estudio.
3. Tiene alguna condición médica que, a juicio del investigador, impediría la participación completa del participante en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, como participantes con claustrofobia severa que no responden a los ansiolíticos orales, participantes con dolor lumbar que no pueden recostarse cómodamente en una mesa de imágenes, participantes que son hiperactivos o hipercinéticos de modo que no pueden tolerar estar quietos durante procedimientos de imágenes en múltiples momentos, etc.
4. Toxicidad residual > Grado 1 por tratamiento anticancerígeno previo (excepto alopecia). Los participantes con toxicidad > Grado 1 debido a una terapia anticancerígena previa pueden ser aprobados caso por caso en discusión con el patrocinador del estudio, si se determina que no pone al paciente en mayor riesgo de sufrir efectos adversos del medicamento y/o interfiere. con la integridad del resultado del estudio.
5. Historial de reacciones alérgicas no controladas y/o hipersensibilidad conocida o esperada a terapias proteicas, 177Lu-RAD204 o cualquiera de sus excipientes.

6. Funciones de órganos inadecuadas como se reflejan en los parámetros de laboratorio:

   • Aclaramiento de creatinina (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault, o medido) <60 ml/min o creatinina sérica >1,5 x el límite superior normal (LSN)
   • Recuento de plaquetas < 75 x 109/l
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 x 109/l
   • Hemoglobina < 9 g/dL
   • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 x LSN, o > 5 x LSN para pacientes con metástasis hepáticas conocidas
   • Bilirrubina total > 1,5 x LSN, excepto para pacientes con síndrome de Gilbert documentado que son elegibles si bilirrubina total ≤ 3 x LSN
   • Para participantes que no toman warfarina u otros anticoagulantes: índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​x LSN; y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT o aPTT) ≤1,5 ​​x LSN. Los participantes que toman warfarina deben recibir una dosis estable que dé como resultado un INR estable <3,5. Entre los participantes que reciben otra terapia anticoagulante, el PT o el aPTT deben estar dentro del rango terapéutico previsto del anticoagulante.
7. Los pacientes que requieran una transfusión de productos sanguíneos dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de 177Lu-RAD204tr no son elegibles para participar.

8. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otras:

   • Angina inestable o infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses previos al cribado.
   • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado ≥ 2 de la New York Heart Association (NYHA))
   • Hipertensión arterial no controlada o arritmia inestable clínicamente significativa
   • FEVI conocida < 50%
   • QTcF > 470 ms para mujeres y QTcF > 450 ms para hombres en electrocardiograma (ECG) de detección o síndrome congénito de QT largo.
9. Participación en cualquier otro ensayo de investigación al momento de la firma del consentimiento informado.

10. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

    Los siguientes criterios de exclusión se aplican a los participantes en la Fase I:

11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de 177Lu-RAD204tr. Se pueden aprobar excepciones caso por caso en discusión con el patrocinador del estudio, si se determina que no pone al participante en un mayor riesgo de sufrir efectos adversos del medicamento y/o interfiere con la integridad del resultado del estudio.
12. Recibió terapia contra el cáncer, incluida quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, terapia biológica, a base de hierbas o cualquier terapia o dispositivo en investigación, dentro de los 28 días (o 5 vidas medias para agentes biológicos/no citotóxicos, lo que sea más corto), antes de la primera dosis de 177Lu-RAD204tr. La radioterapia paliativa focal administrada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de 177Lu-RAD204tr puede aprobarse caso por caso en discusión con el Patrocinador, si se determina que no pone al participante en mayor riesgo de sufrir efectos adversos del medicamento. y/o interferir con la integridad del resultado del estudio. Para los participantes que recibieron radioterapia más de 28 días antes de la primera dosis de 177Lu-RAD204tr, se deben hacer esfuerzos para calcular la dosis de radiación absorbida antes en cada órgano crítico, como los riñones, el hígado, los pulmones y la médula ósea. Los límites de dosis absorbida para órganos críticos no deben exceder la dosis absorbida acumulada de los tratamientos previos con radiofármacos y/o radioterapia de haz externo (EBRT) y el curso de tratamiento planificado en este estudio. Los participantes a los que se les exceda la dosis absorbida acumulada en órganos críticos no se inscribirán en el estudio.
13. Ha tenido o tiene programada una cirugía mayor < 28 días antes de la primera dosis de 177Lu-RAD204tr. Es posible que se permitan procedimientos quirúrgicos electivos que no se considere que pongan a los participantes en mayor riesgo de sufrir EA, caso por caso, previa consulta con el Patrocinador.
14. Estado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Hepatitis B o C activa o crónica. La hepatitis B crónica o la hepatitis C con cargas virales indetectables en terapia de supresión estable pueden permitirse caso por caso en discusión con el patrocinador del estudio.
16. Cualquier condición médica que, en opinión del Investigador, coloque al participante en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidades.
17. Cualquier enfermedad intercurrente no controlada o condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s), incluidas, entre otras, infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas que requieran terapia sistémica.