177Lu-anti-PD-L1 sdAb bei metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, vor Beginn aller Studienverfahren und -bewertungen eine Einverständniserklärung abzugeben, und muss bereit sein, alle Studienverfahren einzuhalten.
2. Erwachsene Teilnehmer ≥ 18 Jahre.
3. Teilnehmer mit einer dokumentierten Vorgeschichte eines histopathologisch bestätigten metastasierten NSCLC, der nicht resezierbar und fortschreitend ist und bei dem Standardbehandlungsmaßnahmen nicht mehr wirksam sind.
4. Teilnehmer mit einer dokumentierten Vorgeschichte von PD-L1-positivem NSCLC. In dieser Studie sind beliebig viele vorherige Behandlungslinien zulässig, jedoch muss mindestens eine der Behandlungslinien einen Anti-PD(L)-1-Antikörper enthalten. Teilnehmer mit dokumentierter PD-L1-Positivität durch Immunhistochemie (IHC) ohne vorherige Behandlung mit Anti-PD(L)-1-Antikörpern können im Einzelfall in Absprache mit dem Studiensponsor zugelassen werden, wenn beschlossen wird, dies nicht zu tun Der Teilnehmer ist einem erhöhten Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen ausgesetzt und/oder beeinträchtigt die Integrität des Studienergebnisses.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Die Teilnehmer müssen nach Ansicht des Prüfarztes eine Lebenserwartung von >4 Monaten haben.
7. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Test auf beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) haben und dürfen nicht stillen. Als WOCBP gelten Personen, die nicht chirurgisch steril sind oder sich nicht in der Postmenopause befinden. Weibliche Probanden gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Weibliche Probanden unter 50 Jahren, die die Kriterien für den postmenopausalen Status ohne vorherige chirurgische Sterilisation erfüllen, sollten für weitere Untersuchungen mit luteinisierenden Hormonen (LH) und follikelstimulierenden Hormonen (FSH) in Betracht gezogen werden, um den serologischen postmenopausalen Status zu bestätigen.
8. WOCBP muss zustimmen, während der Studie und für 14 Tage nach der letzten Injektion von 177Lu-RAD204im und/oder 6 Monate nach der letzten Dosis von 177Lu-RAD204tr eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, je nachdem, was später eintritt. Akzeptable Verhütungsmethoden sind im Protokoll beschrieben.
9. Männliche Probanden, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, müssen zustimmen, die Schwangerschaft eines Partners zu vermeiden und sich während der Studie und für 14 Tage nach der letzten Injektion von 177Lu-RAD204im und/oder 6 Monate nach der letzten Dosis an eine hochwirksame Verhütungsmethode zu halten von 177Lu-RAD204tr, je nachdem, was später eintritt. Alle männlichen Probanden müssen zustimmen, während der Studie und für 14 Tage nach der letzten Injektion von 177Lu-RAD204im und/oder 4 Monate nach der letzten Dosis von Lu-RAD204tr, je nachdem, was später eintritt, kein Sperma zu spenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind im Protokoll beschrieben.
10. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind zur Teilnahme berechtigt, wenn: sie klinisch und radiologisch stabil sind (keine Hinweise auf eine Progression durch Bildgebung; für jede Beurteilung muss die gleiche Bildgebungsmodalität [Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT)] verwendet werden ) für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis von 177Lu-RAD204; und alle neurologischen Symptome kehrten auf den Ausgangswert zurück. Hinweis: Personen mit einer Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung dürfen nicht teilnehmen, selbst wenn sie klinisch stabil sind.
11. Für Phase I: Die Teilnehmer müssen positive Läsionen durch 177Lu-RAD204im SPECT/CT aufweisen, wie im Bildüberprüfungshandbuch beschrieben. Die geschätzte Gesamtstrahlungsdosis für gesunde Organe, die aus der Phase-0-Dosimetrie abgeleitet wird, darf die Dosisbeschränkungen gemäß der derzeit diskutierten Quantitative Analysis of Normal Tissue Effect in the Clinic (QUANTEC) der American Association of Physicists in Medicine und der International Commission on Radiological Protection (ICRP) nicht überschreiten mit Studiensponsor.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer früheren Organtransplantation.
2. Jede andere bekannte aktive Malignität, mit Ausnahme behandelter zervikaler intraepithelialer Neoplasien oder nicht-melanozytärer Hautkrebs. Patienten mit bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte mit geringem Rezidivpotenzial, die eine Therapie mit kurativer Absicht erhalten haben, können von Fall zu Fall in Absprache mit dem Studiensponsor zugelassen werden, wenn festgestellt wird, dass der Patient keinem erhöhten Risiko für unerwünschte Arzneimittel ausgesetzt wird Auswirkungen haben und/oder die Integrität des Studienergebnisses beeinträchtigen.
3. An einer Krankheit leiden, die nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren verhindern würde, z. B. Teilnehmer mit schwerer Klaustrophobie, die nicht auf orale Anxiolytika ansprechen, Teilnehmer mit Schmerzen im unteren Rücken nicht bequem auf einem Bildgebungstisch liegen können, Teilnehmer, die hyperaktiv oder hyperkinetisch sind, so dass sie es nicht tolerieren, bei bildgebenden Verfahren zu mehreren Zeitpunkten still zu liegen usw.
4. Resttoxizität > Grad 1 aus einer früheren Krebstherapie (außer Alopezie). Teilnehmer mit Toxizität > Grad 1 aufgrund einer früheren Krebstherapie können im Einzelfall in Absprache mit dem Studiensponsor zugelassen werden, wenn festgestellt wird, dass der Patient keinem erhöhten Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen und/oder Störungen ausgesetzt wird mit der Integrität des Studienergebnisses.
5. Vorgeschichte unkontrollierter allergischer Reaktionen und/oder bekannter oder erwarteter Überempfindlichkeit gegen Proteintherapeutika, 177Lu-RAD204 oder einen seiner Hilfsstoffe.

6. Unzureichende Organfunktionen, die sich in Laborparametern widerspiegeln:

   • Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen) < 60 ml/min oder Serumkreatinin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Thrombozytenzahl von < 75 x 109/L
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/L
   • Hämoglobin < 9 g/dl
   • Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) > 3 x ULN oder > 5 x ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen
   • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, die berechtigt sind, wenn Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN
   • Für Teilnehmer, die kein Warfarin oder andere Antikoagulanzien einnehmen: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN; und entweder partielle Thromboplastinzeit oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT oder aPTT) ≤1,5 ​​x ULN. Teilnehmer, die Warfarin einnehmen, müssen eine stabile Dosis einnehmen, die zu einem stabilen INR <3,5 führt. Bei Teilnehmern, die eine andere Antikoagulanzientherapie erhalten, muss PT oder aPTT innerhalb des vorgesehenen therapeutischen Bereichs des Antikoagulans liegen.
7. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von 177Lu-RAD204tr eine Blutprodukttransfusion benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt.

8. Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   • Klinisch bedeutsame und/oder unkontrollierte Herzerkrankungen wie kongestive Herzinsuffizienz, die eine Behandlung erfordern (New York Heart Association (NYHA) Grad ≥ 2)
   • Unkontrollierte arterielle Hypertonie oder instabile klinisch signifikante Arrhythmie
   • Bekannter LVEF < 50 %
   • QTcF > 470 ms bei Frauen und QTcF > 450 ms bei Männern im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) oder beim angeborenen langen QT-Syndrom.
9. Teilnahme an einem anderen Prüfverfahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

10. Schwangere oder stillende Frauen.

    Für Teilnehmer der Phase I gelten folgende Ausschlusskriterien:

11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von 177Lu-RAD204tr. Ausnahmen können im Einzelfall in Absprache mit dem Studiensponsor genehmigt werden, wenn festgestellt wird, dass der Teilnehmer keinem erhöhten Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen ausgesetzt wird und/oder die Integrität des Studienergebnisses beeinträchtigt wird.
12. Sie haben innerhalb von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten für biologische/nichtzytotoxische Wirkstoffe, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) eine Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Kräutertherapie oder eine andere Prüftherapie oder ein Prüfgerät erhalten erste Dosis von 177Lu-RAD204tr. Eine fokale palliative Strahlentherapie, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von 177Lu-RAD204tr verabreicht wird, kann im Einzelfall in Absprache mit dem Sponsor genehmigt werden, wenn festgestellt wird, dass der Teilnehmer keinem erhöhten Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen ausgesetzt wird und/oder die Integrität des Studienergebnisses beeinträchtigen. Für Teilnehmer, die mehr als 28 Tage vor der ersten Dosis von 177Lu-RAD204tr eine Strahlentherapie erhalten haben, sollten Anstrengungen unternommen werden, um die vorherige absorbierte Strahlungsdosis für jedes kritische Organ wie Nieren, Leber, Lunge und Knochenmark zu berechnen. Die Grenzwerte der absorbierten Dosis für kritische Organe sollten die kumulative absorbierte Dosis der vorherigen radiopharmazeutischen und/oder externen Strahlentherapie (EBRT)-Behandlung(en) und des geplanten Behandlungsverlaufs in dieser Studie nicht überschreiten. Teilnehmer, bei denen die kumulative absorbierte Dosis an kritischen Organen überschritten würde, werden nicht in die Studie aufgenommen.
13. < 28 Tage vor der ersten Dosis von 177Lu-RAD204tr eine größere Operation hatte oder geplant hat. Wahlweise chirurgische Eingriffe, von denen nicht angenommen wird, dass sie das Risiko für Nebenwirkungen bei den Teilnehmern erhöhen, können im Einzelfall in Absprache mit dem Sponsor zugelassen werden.
14. Positiver Status für das Humane Immundefizienzvirus (HIV).
15. Aktive oder chronische Hepatitis B oder C. Chronische Hepatitis B oder Hepatitis C mit nicht nachweisbarer Viruslast bei stabiler Unterdrückungstherapie kann im Einzelfall in Absprache mit dem Studiensponsor zugelassen werden.
16. Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer einem unannehmbar hohen Risiko für Toxizitäten aussetzt.
17. Jede unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder klinisch bedeutsame(r) unkontrollierte(n) Zustand(e), einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive bakterielle, pilzliche oder virale Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern.