177Lu-анти-PD-L1 sdAb при метастатическом немелкоклеточном раке легкого

Критерии включения:

1. Желание и возможность предоставить информированное согласие до начала любых процедур исследования и оценок и должны быть готовы соблюдать все процедуры исследования.
2. Взрослые участники ≥ 18 лет.
3. Участники с документально подтвержденным гистопатологическим метастатическим НМРЛ, который является неоперабельным, прогрессирующим и для которого стандартные меры лечения больше не эффективны.
4. Участники с документально подтвержденной историей положительного НМРЛ по PD-L1. В этом исследовании допускается любое количество предшествующих линий лечения, однако по крайней мере одна из линий лечения должна включать антитело против PD(L)-1. Участники с любой подтвержденной положительностью PD-L1 по данным иммуногистохимии (ИГХ) без предварительного лечения антителом против PD(L)-1 могут быть допущены в индивидуальном порядке для обсуждения со спонсором исследования, если решено не ставить участник подвергается повышенному риску побочных эффектов препарата и/или вмешательства в достоверность результатов исследования.
5. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
6. По мнению исследователя, ожидаемая продолжительность жизни участников должна составлять >4 месяцев.
7. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) и не должны кормить грудью. WOCBP определяются как те, кто не является хирургически стерильным или находится в постменопаузе. Субъекты женского пола будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась аменорея без альтернативной медицинской причины. Субъекты женского пола < 50 лет, которые соответствуют критериям постменопаузального статуса без предшествующей хирургической стерилизации, должны быть рассмотрены для дальнейшего исследования уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) для подтверждения серологического статуса в постменопаузе.
8. WOCBP должна согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 14 дней после последней инъекции 177Lu-RAD204im и/или 6 месяцев после последней дозы 177Lu-RAD204tr, в зависимости от того, что произойдет позже. Допустимые методы контрацепции описаны в Протоколе.
9. Субъекты мужского пола, способные стать отцом ребенка, должны согласиться избегать беременности партнерши и придерживаться высокоэффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 14 дней после последней инъекции 177Lu-RAD204im и/или 6 месяцев после последней дозы. 177Lu-RAD204tr, в зависимости от того, что произойдет позже. Все субъекты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму во время исследования и в течение 14 дней после последней инъекции 177Lu-RAD204im и/или 4 месяцев после последней дозы Lu-RAD204tr, в зависимости от того, что наступит позже. Допустимые методы контрацепции описаны в Протоколе.
10. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг имеют право участвовать, если: они клинически и радиологически стабильны (нет признаков прогрессирования по данным визуализации; для каждой оценки должен использоваться один и тот же метод визуализации [магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ)] ) в течение как минимум 28 дней до первой дозы 177Lu-RAD204; и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню. Примечание. Субъекты с историей лептоменингеального заболевания не могут участвовать в исследовании, даже если они клинически стабильны.
11. Для фазы I: у участников должны быть положительные поражения при ОФЭКТ/КТ 177Lu-RAD204im, как описано в Руководстве по просмотру изображений. Расчетная общая доза облучения здоровых органов, полученная на основе дозиметрии фазы 0, не должна превышать граничную дозу согласно данным Американской ассоциации медицинских физиков по количественному анализу воздействия на нормальные ткани в клинике (QUANTEC) и Международной комиссии по радиологической защите (ICRP), которые находятся на стадии обсуждения. со спонсором исследования.

Критерий исключения:

1. История предшествующей трансплантации органов.
2. Любое другое известное активное злокачественное новообразование, за исключением леченной цервикальной интраэпителиальной неоплазии или немеланомного рака кожи. Пациенты со злокачественными новообразованиями с низким потенциалом рецидива в анамнезе, получившие лечебную терапию, могут быть одобрены в индивидуальном порядке при обсуждении со спонсором исследования, если решено не подвергать пациента повышенному риску побочных эффектов препарата. эффекты и/или нарушают целостность результатов исследования.
3. Иметь какое-либо заболевание, которое, по мнению исследователя, могло бы препятствовать полному участию участника в клиническом исследовании из-за проблем безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, участники с тяжелой клаустрофобией, не реагирующие на пероральные анксиолитики, участники с болями в пояснице, которые не могут удобно лежать на столе для визуализации, участники гиперактивны или гиперкинетичны, так что они не могут спокойно лежать во время процедур визуализации в несколько временных точек и т. д.
4. Остаточная токсичность > 1 степени от предшествующей противораковой терапии (кроме алопеции). Участники с токсичностью > 1 степени от предшествующей противораковой терапии могут быть одобрены в индивидуальном порядке при обсуждении со спонсором исследования, если решено не подвергать пациента повышенному риску побочных эффектов препарата и/или не вмешиваться в него. с достоверностью результатов исследования.
5. Неконтролируемые аллергические реакции в анамнезе и/или известная или ожидаемая гиперчувствительность к белковым терапевтическим средствам, 177Lu-RAD204 или любому из его вспомогательных веществ.

6. Нарушение функции органа, отражающееся на лабораторных показателях:

   • Клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный) < 60 мл/мин или креатинин сыворотки > 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
   • Количество тромбоцитов <75 x 109/л
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) < 1,0 x 109/л
   • Гемоглобин < 9 г/дл
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 3 x ВГН или > 5 x ВГН для пациентов с известными метастазами в печени
   • Общий билирубин > 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера, которые имеют право на участие, если общий билирубин ≤ 3 x ВГН
   • Для участников, не принимающих варфарин или другие антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​x ВГН; и либо частичное тромбопластиновое время, либо активированное частичное тромбопластиновое время (ЧТВ или АЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН. Участники, принимающие варфарин, должны принимать стабильную дозу, обеспечивающую стабильное МНО <3,5. У участников, получающих другую антикоагулянтную терапию, ПВ или АЧТВ должно находиться в пределах предполагаемого терапевтического диапазона антикоагулянта.
7. Пациенты, которым требуется переливание продуктов крови в течение 4 недель после первой дозы 177Lu-RAD204tr, не имеют права участвовать.

8. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего:

   • Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга.
   • Клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность, требующее лечения (степень ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия или нестабильная клинически значимая аритмия.
   • Известная ФВЛЖ < 50%
   • QTcF > 470 мс для женщин и QTcF > 450 мс для мужчин на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
9. Участие в любом другом следственном исследовании на момент подписания информированного согласия.

10. Беременные или кормящие женщины.

    К участникам Фазы I применяются следующие критерии исключения:

11. Крупная операция в течение 4 недель до первой дозы 177Lu-RAD204tr. Исключения могут быть одобрены в каждом конкретном случае после обсуждения со спонсором исследования, если будет установлено, что участник не подвергается повышенному риску побочных эффектов препарата и/или не мешает достоверности результатов исследования.
12. Получали противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию, биологические препараты, терапию травами или любую экспериментальную терапию или исследуемое устройство, в течение 28 дней (или 5 периодов полураспада для биологических/нецитотоксических агентов, в зависимости от того, что короче) до первая доза 177Lu-RAD204tr. Фокальная паллиативная лучевая терапия, проводимая в течение 28 дней до первой дозы 177Lu-RAD204tr, может быть одобрена в каждом конкретном случае после обсуждения со Спонсором, если решено, что она не подвергает участника повышенному риску побочных эффектов препарата. и/или вмешиваться в целостность результатов исследования. Для участников, получивших лучевую терапию более чем за 28 дней до первой дозы 177Lu-RAD204tr, следует приложить усилия для расчета предшествующей поглощенной дозы радиации для каждого критического органа, такого как почки, печень, легкие и костный мозг. Пределы поглощенной дозы для критических органов не должны превышать кумулятивную поглощенную дозу от предшествующего лечения радиофармацевтической терапией и/или дистанционной лучевой терапией (ДЛТ) и запланированного курса лечения в этом исследовании. Участники, у которых будет превышена кумулятивная поглощенная доза в критических органах, не будут включены в исследование.
13. Было или запланировано серьезное хирургическое вмешательство менее чем за 28 дней до первой дозы 177Lu-RAD204tr. Плановые хирургические процедуры, которые не подвергают участников повышенному риску НЯ, могут быть разрешены в каждом конкретном случае по согласованию со Спонсором.
14. Положительный статус на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
15. Активный или хронический гепатит B или C. Хронический гепатит B или гепатит C с неопределяемой вирусной нагрузкой на фоне стабильной супрессивной терапии может быть разрешен в индивидуальном порядке после обсуждения со спонсором исследования.
16. Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, подвергает участника неприемлемо высокому риску токсичности.
17. Любое неконтролируемое интеркуррентное заболевание или клинически значимое неконтролируемое состояние(я), включая, помимо прочего, активные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, требующие системной терапии.