177Lu-anti-PD-L1 sdAb em câncer de pulmão metastático de células não pequenas

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado antes do início de quaisquer procedimentos e avaliações do estudo e deve estar disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo.
2. Participantes adultos ≥ 18 anos de idade.
3. Participantes com histórico documentado de NSCLC metastático confirmado histopatológico que é irressecável, progressivo e para o qual as medidas de tratamento padrão não são mais eficazes.
4. Participantes com histórico documentado de NSCLC positivo para PD-L1. Qualquer número de linhas de tratamento anteriores é permitido neste estudo, no entanto, pelo menos uma das linhas de tratamento deve incluir um anticorpo anti-PD(L)-1. Participantes com qualquer positividade documentada para PD-L1 por imuno-histoquímica (IHC) sem tratamento prévio com anticorpo anti-PD(L)-1 podem ser permitidos caso a caso em discussão com o patrocinador do estudo, se for determinado não colocar o participante corre um risco aumentado de efeitos adversos do medicamento e/ou interfere na integridade do resultado do estudo.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Os participantes devem ter uma expectativa de vida >4 meses na opinião do Investigador.
7. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) negativo e não devem estar amamentando. WOCBP são definidos como aqueles que não são cirurgicamente estéreis ou pós-menopausa. As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se estiverem amenorreicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Indivíduos do sexo feminino com < 50 anos de idade que preencham os critérios para estado pós-menopausa sem esterilização cirúrgica prévia devem ser considerados para investigação adicional com níveis de hormona luteinizante (LH) e hormona folículo estimulante (FSH) para confirmar o estado serológico pós-menopausa.
8. WOCBP deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 14 dias após a última injeção de 177Lu-RAD204im e/ou 6 meses após a última dose de 177Lu-RAD204tr, o que ocorrer depois. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​estão descritos no Protocolo.
9. Indivíduos do sexo masculino que são capazes de gerar um filho devem concordar em evitar engravidar uma parceira e aderir a um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 14 dias após a última injeção de 177Lu-RAD204im e/ou 6 meses após a última dose de 177Lu-RAD204tr, o que ocorrer depois. Todos os indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 14 dias após a última injeção de 177Lu-RAD204im e/ou 4 meses após a última dose de Lu-RAD204tr, o que ocorrer depois. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​estão descritos no Protocolo.
10. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis para participar se: estiverem clínica e radiologicamente estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem; a mesma modalidade de imagem [ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC)] deve ser usada para cada avaliação ) por pelo menos 28 dias antes da primeira dose de 177Lu-RAD204; e quaisquer sintomas neurológicos retornaram aos valores basais. Nota: Indivíduos com histórico de doença leptomeníngea não podem participar, mesmo que estejam clinicamente estáveis.
11. Para a Fase I: Os participantes devem ter lesão(ões) positiva(s) por 177Lu-RAD204im SPECT/CT conforme descrito no Manual de Revisão de Imagens. A dose total estimada de radiação para órgãos saudáveis ​​derivada da dosimetria de fase 0 não deve exceder as restrições de dose de acordo com a Associação Americana de Físicos em Medicina Análise Quantitativa do Efeito do Tecido Normal na Clínica (QUANTEC) e Comissão Internacional de Proteção Radiológica (ICRP), em discussão com patrocinador do estudo.

Critério de exclusão:

1. História de transplante de órgão anterior.
2. Qualquer outra malignidade ativa conhecida, exceto neoplasia intraepitelial cervical tratada ou câncer de pele não melanoma. Pacientes com histórico de malignidades de baixo potencial de recorrência que receberam terapia com intenção curativa podem ser aprovados caso a caso, em discussão com o patrocinador do estudo, se for determinado que não colocará o paciente em risco aumentado de efeitos adversos do medicamento. efeitos e/ou interferir na integridade do resultado do estudo.
3. Ter qualquer condição médica que possa, no julgamento do Investigador, impedir a participação total do participante no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, como participantes com claustrofobia grave que não respondem aos ansiolíticos orais, participantes com dor lombar que não podem deitar-se confortavelmente em uma mesa de imagem, participantes que são hiperativos ou hipercinéticos de tal forma que não conseguem tolerar ficar parados durante vários procedimentos de imagem no tempo, etc.
4. Toxicidade residual > Grau 1 de terapia anticâncer anterior (exceto alopecia). Os participantes com toxicidade > Grau 1 de terapia anticâncer anterior podem ser aprovados caso a caso, em discussão com o patrocinador do estudo, se for determinado que não colocará o paciente em risco aumentado de efeitos adversos do medicamento e/ou interferirá com a integridade do resultado do estudo.
5. História de reações alérgicas não controladas e/ou hipersensibilidade conhecida ou esperada à terapêutica proteica, 177Lu-RAD204 ou qualquer um dos seus excipientes.

6. Funções inadequadas dos órgãos, conforme refletido nos parâmetros laboratoriais:

   • Depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou medida) < 60 mL/min ou creatinina sérica >1,5 x limite superior do normal (LSN)
   • Contagem de plaquetas < 75 x 109/L
   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1,0 x 109/L
   • Hemoglobina < 9 g/dL
   • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 3 x LSN, ou > 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas conhecidas
   • Bilirrubina total > 1,5 x LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert documentada que são elegíveis se bilirrubina total ≤ 3 x LSN
   • Para participantes que não tomam varfarina ou outros anticoagulantes: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​ou tempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​x LSN; e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada (PTT ou aPTT) ≤1,5 ​​x LSN. Os participantes que tomam varfarina devem estar em uma dose estável que resulte em um INR estável <3,5. Entre os participantes que recebem outra terapia anticoagulante, o PT ou o aPTT devem estar dentro da faixa terapêutica pretendida do anticoagulante.
7. Pacientes que necessitam de transfusão de hemoderivados dentro de 4 semanas após a primeira dose de 177Lu-RAD204tr não são elegíveis para participar.

8. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não limitada a:

   • Angina instável ou infarto agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem
   • Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA))
   • Hipertensão arterial não controlada ou arritmia clinicamente significativa instável
   • FEVE conhecida < 50%
   • QTcF > 470 mseg para mulheres e QTcF > 450 mseg para homens no eletrocardiograma (ECG) de triagem ou síndrome do QT longo congênito.
9. Participação em qualquer outro ensaio investigacional no momento da assinatura do consentimento informado.

10. Mulheres grávidas ou lactantes.

    Os seguintes critérios de exclusão se aplicam aos participantes da Fase I:

11. Cirurgia de grande porte 4 semanas antes da primeira dose de 177Lu-RAD204tr. Exceções podem ser aprovadas caso a caso em discussão com o patrocinador do estudo, se for determinado que não colocará o participante em risco aumentado de efeitos adversos do medicamento e/ou interferirá na integridade do resultado do estudo.
12. Recebeu terapia anticâncer, incluindo quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, produtos biológicos, fitoterapia ou qualquer terapia experimental ou dispositivo experimental, dentro de 28 dias (ou 5 meias-vidas para agentes biológicos/não citotóxicos, o que for mais curto), antes da primeira dose de 177Lu-RAD204tr. A radioterapia paliativa focal administrada 28 dias antes da primeira dose de 177Lu-RAD204tr pode ser aprovada caso a caso em discussão com o Patrocinador, se for determinado que não colocará o participante em risco aumentado de efeitos adversos do medicamento e/ou interferir na integridade do resultado do estudo. Para participantes que receberam radioterapia mais de 28 dias antes da primeira dose de 177Lu-RAD204tr, devem ser feitos esforços para calcular a dose anterior de radiação absorvida em cada órgão crítico, como rins, fígado, pulmões e medula óssea. Os limites de dose absorvida para órgãos críticos não devem exceder a dose cumulativa absorvida do(s) tratamento(s) anterior(es) radiofarmacêutico e/ou de radioterapia por feixe externo (EBRT) e o curso de tratamento planejado neste estudo. Os participantes que teriam a dose cumulativa absorvida em órgãos críticos excedida não serão inscritos no estudo.
13. Teve ou está programado para fazer uma grande cirurgia <28 dias antes da primeira dose de 177Lu-RAD204tr. Procedimentos cirúrgicos eletivos que não sejam considerados como colocando os participantes em maior risco de EAs podem ser permitidos caso a caso, em discussão com o Patrocinador.
14. Status positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV).
15. Hepatite B ou C ativa ou crônica. Hepatite B crônica ou hepatite C com cargas virais indetectáveis ​​em terapia de supressão estável podem ser permitidas caso a caso, em discussão com o patrocinador do estudo.
16. Qualquer condição médica que, na opinião do Investigador, coloque o participante em um risco inaceitavelmente alto de toxicidades.
17. Qualquer doença intercorrente não controlada ou condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a, infecções bacterianas, fúngicas ou virais ativas que requerem terapia sistêmica.