177Lu-anti-PD-L1 sdAb i metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Er villig til og i stand til at give informeret samtykke inden påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesprocedurer og vurderinger og skal være villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.
2. Voksne deltagere ≥ 18 år.
3. Deltagere med en dokumenteret anamnese med histopatologisk bekræftet metastatisk NSCLC, som er uoperabel, progressiv og for hvilke standardbehandlingsforanstaltninger ikke længere er effektive.
4. Deltagere med en dokumenteret historie med PD-L1 positiv NSCLC. Et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer er tilladt i denne undersøgelse, dog skal mindst én af behandlingslinjerne indeholde et anti-PD(L)-1-antistof. Deltagere med enhver dokumenteret PD-L1-positivitet ved immunhistokemi (IHC) uden forudgående behandling med anti-PD(L)-1-antistof kan tillades fra sag til sag i drøftelse med undersøgelsessponsor, hvis det besluttes ikke at sætte deltageren med en øget risiko for uønskede lægemiddeleffekter og/eller forstyrrer integriteten af ​​studieresultatet.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.
6. Deltagerne skal have en forventet levetid på >4 måneder efter Investigators vurdering.
7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ beta-human choriongonadotropin (β-hCG) test og må ikke amme. WOCBP er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale. Kvindelige forsøgspersoner vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Kvindelige forsøgspersoner < 50 år gamle, som opfylder kriterierne for postmenopausal status uden forudgående kirurgisk sterilisering, bør overvejes til yderligere undersøgelse med luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer for at bekræfte serologisk postmenopausal status.
8. WOCBP skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 14 dage efter den sidste injektion af 177Lu-RAD204im og/eller 6 måneder efter den sidste dosis af 177Lu-RAD204tr, alt efter hvad der indtræffer senere. Acceptable præventionsmetoder er beskrevet i protokollen.
9. Mandlige forsøgspersoner, der er i stand til at blive far til et barn, skal acceptere at undgå at imprægnere en partner og følge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 14 dage efter den sidste injektion af 177Lu-RAD204im og/eller 6 måneder efter den sidste dosis af 177Lu-RAD204tr, alt efter hvad der indtræffer senere. Alle mandlige forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 14 dage efter den sidste injektion af 177Lu-RAD204im og/eller 4 måneder efter den sidste dosis af Lu-RAD204tr, alt efter hvad der indtræffer senere. Acceptable præventionsmetoder er beskrevet i protokollen.
10. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser er berettiget til at deltage, hvis: de er klinisk og radiologisk stabile (ingen tegn på progression ved billeddannelse; samme billeddannelsesmodalitet [magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) scanning] skal bruges til hver vurdering ) i mindst 28 dage før den første dosis af 177Lu-RAD204; og eventuelle neurologiske symptomer vendte tilbage til baseline. Bemærk: Forsøgspersoner med en historie med leptomeningeal sygdom deltager muligvis ikke, selvom de er klinisk stabile.
11. For fase I: Deltagerne skal have positive læsioner ved 177Lu-RAD204im SPECT/CT som beskrevet i billedgennemgangsmanualen. Estimeret total strålingsdosis til raske organer afledt af fase 0-dosimetri må ikke overstige dosisbegrænsninger ifølge American Association of Physicists in Medicine Quantitative Analysis of Normal Tissue Effect in the Clinic (QUANTEC) og International Commission on Radiological Protection (ICRP), i diskussion med studiesponsor.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om tidligere organtransplantation.
2. Enhver anden kendt aktiv malignitet bortset fra behandlet cervikal intraepitelial neoplasi eller ikke-melanom hudkræft. Patienter med en anamnese med maligniteter med lavt gentagelsespotentiale, som har modtaget kurativ behandling, kan godkendes fra sag til sag efter drøftelse med undersøgelsessponsor, hvis det besluttes ikke at sætte patienten i en øget risiko for bivirkninger. virkninger og/eller forstyrrer integriteten af ​​studieresultatet.
3. Har en medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville forhindre deltagerens fulde deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, såsom deltagere med svær klaustrofobi, som ikke reagerer på orale anxiolytika, deltagere med lænderygsmerter, som ikke kan ligge behageligt på et billeddiagnostisk bord, deltagere, der er hyperaktive eller hyperkinetiske, så de ikke kan tåle at ligge stille i flere tidspunkts billedbehandlingsprocedurer osv.
4. Resterende toksicitet > Grad 1 fra tidligere anti-cancerbehandling (undtagen alopeci). Deltagere med > Grad 1-toksicitet fra tidligere anti-cancer-terapi kan godkendes fra sag til sag i diskussion med undersøgelsessponsor, hvis det besluttes ikke at sætte patienten i en øget risiko for uønskede lægemiddeleffekter og/eller interferere med integriteten af ​​studieresultatet.
5. Anamnese med ukontrollerede allergiske reaktioner og/eller kendt eller forventet overfølsomhed over for proteinlægemidler, 177Lu-RAD204 eller et eller flere af dets hjælpestoffer.

6. Utilstrækkelige organfunktioner som afspejlet i laboratorieparametre:

   • Kreatininclearance (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel eller målt) < 60 ml/min eller serumkreatinin >1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Blodpladetal på < 75 x 109/L
   • Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,0 x 109/L
   • Hæmoglobin < 9 g/dL
   • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 3 x ULN eller > 5 x ULN for patienter med kendte levermetastaser
   • Total bilirubin > 1,5 x ULN, undtagen for patienter med dokumenteret Gilberts syndrom, som er kvalificerede, hvis total bilirubin ≤ 3 x ULN
   • For deltagere, der ikke tager warfarin eller andre antikoagulantia: international normaliseret ratio (INR) ≤1,5 ​​eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​x ULN; og enten partiel tromboplastintid eller aktiveret partiel tromboplastintid (PTT eller aPTT) ≤1,5 ​​x ULN. Deltagere, der tager warfarin, skal have en stabil dosis, der resulterer i en stabil INR <3,5. Blandt deltagere, der modtager anden antikoagulantbehandling, skal PT eller aPTT ligge inden for det tilsigtede terapeutiske område for antikoagulanten.
7. Patienter, der har behov for blodprodukttransfusion inden for 4 uger efter første dosis af 177Lu-RAD204tr, er ikke berettiget til at deltage.

8. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:

   • Ustabil angina eller akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
   • Klinisk signifikant og/eller ukontrolleret hjertesygdom, såsom kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2)
   • Ukontrolleret arteriel hypertension eller ustabil klinisk signifikant arytmi
   • Kendt LVEF < 50 %
   • QTcF > 470 msek for kvinder og QTcF > 450 msek for mænd på screening elektrokardiogram (EKG) eller medfødt langt QT-syndrom.
9. Deltagelse i enhver anden undersøgelsesundersøgelse på tidspunktet for underskrift af informeret samtykke.

10. Gravide eller ammende kvinder.

    Følgende eksklusionskriterier gælder for deltagere i fase I:

11. Større operation inden for 4 uger før første dosis af 177Lu-RAD204tr. Undtagelser kan godkendes fra sag til sag i diskussion med undersøgelsessponsor, hvis det besluttes ikke at sætte deltageren i en øget risiko for uønskede lægemiddeleffekter og/eller forstyrre integriteten af ​​undersøgelsesresultatet.
12. Modtaget anti-cancerterapi, inklusive kemoterapi, immunterapi, stråleterapi, biologisk, urteterapi eller enhver undersøgelsesterapi eller forsøgsudstyr, inden for 28 dage (eller 5 halveringstider for biologiske/noncytotoksiske midler, alt efter hvad der er kortest), før første dosis af 177Lu-RAD204tr. Fokal palliativ strålebehandling givet inden for 28 dage før den første dosis af 177Lu-RAD204tr kan godkendes fra sag til sag efter drøftelse med sponsoren, hvis det besluttes ikke at sætte deltageren i en øget risiko for uønskede lægemiddeleffekter og/eller forstyrre integriteten af ​​studieresultatet. For deltagere, der modtog strålebehandling mere end 28 dage før den første dosis af 177Lu-RAD204tr, bør der gøres en indsats for at beregne den tidligere strålingsabsorberede dosis til hvert kritisk organ såsom nyrer, lever, lunger og knoglemarv. De absorberede dosisgrænser for kritiske organer bør ikke overstige den kumulative absorberede dosis fra den tidligere radiofarmaceutiske og/eller ekstern strålebehandling (EBRT) behandling(er) og det planlagte behandlingsforløb i denne undersøgelse. Deltagere, som ville have overskredet den kumulative absorberede dosis til kritiske organer, vil ikke blive optaget i undersøgelsen.
13. Har haft eller er planlagt til at have en større operation < 28 dage før den første dosis af 177Lu-RAD204tr. Elektive kirurgiske procedurer, der ikke anses for at give deltagere en højere risiko for AE'er, kan tillades fra sag til sag efter diskussion med sponsoren.
14. Positiv status for human immundefektvirus (HIV).
15. Aktiv eller kronisk hepatitis B eller C. Kronisk hepatitis B eller hepatitis C med upåviselig viral belastning på stabil suppressionsterapi kan tillades fra sag til sag i diskussion med undersøgelsessponsor.
16. Enhver medicinsk tilstand, som efter efterforskerens mening giver deltageren en uacceptabel høj risiko for toksicitet.
17. Enhver ukontrolleret interkurrent sygdom eller klinisk signifikant(e) ukontrollerede tilstand(er), inklusive men ikke begrænset til aktive bakterielle, svampe- eller virusinfektioner, der kræver systemisk terapi.