Effekt og sikkerhet av dyp cervikal lymfeknute-vene-bypass-kirurgi ved ALS amyotrofisk lateral sklerose

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en dødelig nevrodegenerativ sykdom karakterisert ved samtidig involvering av øvre og nedre motoriske nevroner, noe som fører til progressiv muskelatrofi og svakhet hos pasienter. Avanserte stadier av sykdommen viser seg som symptomer som svelgevansker og luftveisproblemer. For tiden mangler effektive behandlinger for ALS, og de fleste pasienter bukker under for sykdommen innen 3 til 5 år etter debut. Derfor er det et presserende behov for å utforske nye terapeutiske tilnærminger. Selv om den nøyaktige patogenesen til ALS forblir uklar, antas forskjellige mekanismer, inkludert oksidativt stress, glutamattoksisitet, mitokondriell dysfunksjon, endoplasmatisk retikulumstress og proteinfeilfolding å bidra til utviklingen. Patologiske funn indikerer tilstedeværelsen av unormale proteinavleiringer, inkludert fosforylert TDP-43 (transaktivt respons DNA-bindende protein 43 kDa), superoksiddismutase 1 (SOD1) og dysfunksjonelle ribosomale proteiner, i hjernen og ryggmargen til ALS-pasienter. I tillegg har forhøyede nivåer av nevrotoksiske faktorer i cerebrospinalvæsken, slik som inflammatoriske cytokiner og reaktive oksygenarter, vært implisert i patogenesen av ALS. Derfor kan fjerning av unormale proteiner og nevrotoksiske faktorer fra hjernen og ryggmargen ha potensielle terapeutiske implikasjoner for å forsinke eller forhindre nevrodegenerasjon og tilhørende kliniske funksjonshemminger hos ALS-pasienter.

Nylig har oppdagelsen av hjernens "glymphatic-lymfatiske" system oppdatert vår forståelse av cerebrospinalvæskesirkulasjonen. I likhet med den perifere lymfesirkulasjonen, eksisterer det et interstitielt væskesirkulasjonssystem i hjernens parenkym. Studier har avslørt at cerebrospinalvæske i hjernens parenkym kommer inn i de perivaskulære rommene rundt arteriene gjennom aquaporin-4-kanaler på astrocytter og deretter strømmer retningsbestemt inn i de perivaskulære rommene rundt årer, noe som letter avfallsavfall og transport av næringsstoffer i hjernen. Dette fenomenet er kjent som det glymphatiske systemet. Videre er det funnet rikelig med lymfekar ved siden av de durale venøse bihulene, som deltar i cerebrospinalvæskedrenering og til slutt drenerer inn i de cervikale lymfeknutene. I dyremodeller av Alzheimers sykdom (AD) og Parkinsons sykdom (PD), har svekkelse av den lymfatisk-lymfatiske dreneringsfunksjonen blitt assosiert med akkumulering av sykdomsrelaterte proteiner som amyloid beta (Aβ), Tau og alfa-synuklein, og ligering av cervikale lymfeknuter har vist seg å forverre sykdomsprogresjonen. Kliniske studier ved bruk av magnetisk resonansavbildning har bekreftet nedgangen i lymfatisk-lymfatisk systemfunksjon hos pasienter med AD og PD. Selv om forskning på rollen og mekanismen til det lymfatisk-lymfatiske dreneringssystemet i forekomsten og utviklingen av ALS mangler, har magnetisk resonansavbildning avslørt en betydelig reduksjon i lymfatisk systemfunksjon hos ALS-pasienter sammenlignet med friske individer, noe som tyder på en viktig rolle for glymphatisk-lymfatisk dreneringssystem i patogenesen av ALS.

Som den endelige destinasjonen for drenering av glymfatisk-lymfatisk cerebrospinalvæske, spiller de cervikale lymfeknutene en avgjørende rolle i hele cerebrospinalvæskens sirkulasjon. Med aldring, infeksjon og kronisk betennelse avtar funksjonen til de cervikale lymfeknutene gradvis, noe som fører til økt cerebrospinalvæskesirkulasjonsreflukstrykk. Videre svekker produksjonen av store mengder nevrotoksiske stoffer under progresjonen av AD, PD og ALS funksjonen til de cervikale lymfeknutene ytterligere, noe som resulterer i unormal akkumulering av giftige stoffer i hjernen og sykdomsprogresjon. Vi spekulerer i at etablering av dreneringsforbindelser mellom de cervikale lymfekarene og venene vil redusere cerebrospinalvæskesirkulasjonstrykket i hjernevev, akselerere interstitiell væskerefluks og lindre akkumulering av metabolsk avfall, og dermed bremse progresjonen av nevrodegenerative sykdommer.