Effekt og sikkerhed af dyb cervikal lymfeknude-vene-bypass-kirurgi ved ALS amyotrofisk lateral sklerose

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en dødelig neurodegenerativ sygdom karakteriseret ved samtidig involvering af øvre og nedre motoriske neuroner, hvilket fører til progressiv muskelatrofi og svaghed hos patienter. Avancerede stadier af sygdommen viser sig som symptomer som synkebesvær og åndedrætsbesvær. I øjeblikket mangler der effektive behandlinger for ALS, og de fleste patienter bukker under for sygdommen inden for 3 til 5 år efter debut. Derfor er der et presserende behov for at udforske nye terapeutiske tilgange. Selvom den nøjagtige patogenese af ALS forbliver uklar, menes forskellige mekanismer, herunder oxidativt stress, glutamattoksicitet, mitokondriel dysfunktion, endoplasmatisk retikulumstress og proteinfejlfoldning at bidrage til dets udvikling. Patologiske fund indikerer tilstedeværelsen af ​​unormale proteinaflejringer, herunder phosphoryleret TDP-43 (transaktivt respons DNA-bindende protein 43 kDa), superoxiddismutase 1 (SOD1) og dysfunktionelle ribosomale proteiner, i hjernen og rygmarven hos ALS-patienter. Derudover er forhøjede niveauer af neurotoksiske faktorer i cerebrospinalvæsken, såsom inflammatoriske cytokiner og reaktive oxygenarter, blevet impliceret i patogenesen af ​​ALS. Derfor kan clearance af unormale proteiner og neurotoksiske faktorer fra hjernen og rygmarven have potentielle terapeutiske implikationer for at forsinke eller forhindre neurodegeneration og associerede kliniske handicap hos ALS-patienter.

For nylig har opdagelsen af ​​hjernens "glymfatiske-lymfatiske" system opdateret vores forståelse af cerebrospinalvæskecirkulationen. I lighed med det perifere lymfekredsløb eksisterer der et interstitielt væskecirkulationssystem i hjernens parenkym. Undersøgelser har afsløret, at cerebrospinalvæske i hjernens parenkym trænger ind i de perivaskulære rum, der omgiver arterier, gennem aquaporin-4-kanaler på astrocytter og derefter strømmer retningsbestemt ind i de perivaskulære rum omkring venerne, hvilket letter affaldsrensning og næringsstoftransport i hjernen. Dette fænomen er kendt som det glymphatiske system. Endvidere er der fundet rigelige lymfekar ved siden af ​​de durale venøse bihuler, der deltager i cerebrospinalvæskedræning og i sidste ende dræner ind i de cervikale lymfeknuder. I dyremodeller af Alzheimers sygdom (AD) og Parkinsons sygdom (PD) er svækkelse af den lymfatisk-lymfatiske dræningsfunktion blevet forbundet med akkumulering af sygdomsrelaterede proteiner såsom amyloid beta (Aβ), Tau og alfa-synuclein, og ligering af de cervikale lymfeknuder har vist sig at forværre sygdomsprogression. Kliniske undersøgelser med magnetisk resonansbilleddannelse har bekræftet faldet i lymfatisk-lymfesystemets funktion hos patienter med AD og PD. Selvom der mangler forskning i rollen og mekanismen af ​​det lymfatisk-lymfatiske drænagesystem i forekomsten og udviklingen af ​​ALS, har magnetisk resonansbilleddannelse afsløret en signifikant reduktion i det lymfatiske systemfunktion hos ALS-patienter sammenlignet med raske individer, hvilket tyder på en vigtig rolle for glymphatisk-lymfatisk drænagesystem i patogenesen af ​​ALS.

Som den endelige destination for glymfatisk-lymfatisk cerebrospinalvæskedræning spiller de cervikale lymfeknuder en afgørende rolle i hele cerebrospinalvæskens cirkulation. Med aldring, infektion og kronisk inflammation falder funktionen af ​​de cervikale lymfeknuder gradvist, hvilket fører til øget cerebrospinalvæskecirkulationsreflukstryk. Endvidere forringer produktionen af ​​store mængder neurotoksiske stoffer under progressionen af ​​AD, PD og ALS yderligere funktionen af ​​de cervikale lymfeknuder, hvilket resulterer i unormal ophobning af giftige stoffer i hjernen og sygdomsprogression. Vi spekulerer i, at etablering af drænforbindelser mellem de cervikale lymfekar og vener vil reducere cerebrospinalvæskecirkulationstrykket i hjernevæv, accelerere interstitiel væskerefluks og lindre ophobningen af ​​metabolisk affald og derved bremse progressionen af ​​neurodegenerative sygdomme.