Menneskelige modeller for selektiv insulinresistens: Alpelisib, del I

Inklusjonskriterier:

1. Voksne i alderen 18-70 år som bruker svært effektiv prevensjon dersom de er i fertil alder
2. Kunne forstå skriftlig og muntlig engelsk og/eller spansk

3. Kroppsmasseindeks på 18,0-39,9 kg/m2

   • For gruppe IS: BMI 18,0-29,9 kg/m2
   • For gruppe IR: BMI 25,0-39,9 kg/m2

4. Bevis på insulinfølsomhet eller insulinresistens:

   • Insulinsensitiv (for gruppe IS) definert som alt av følgende: (1) Fastende seruminsulin ≤ 12 µIU/mL, (2) Fravær av dysglykemi (fastende plasmaglukose < 100 mg/dL og hemoglobin A1c < 5,7 %), og (3) Homeostasemodellvurdering av insulinresistens (HOMA-IR) score < 2,5
   • Insulinresistent (for gruppe IR) definert som fastende seruminsulin ≥ 15 µIU/mL pluss minst ett av følgende: (1) Tilstedeværelse av prediabetisk tilstand (fastende plasmaglukose 100-125 mg/dL og/eller hemoglobin A1c 5,7-6,4 %), og/eller HOMA-IR ≥ 2,5

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til å gi informert samtykke på engelsk eller spansk

2. Bekymringer som oppstår ved screeningbesøk:

   • Unormale vitale tegn: (1) Systolisk blodtrykk < 90 mm Hg eller > 160 mm Hg og/eller (2) Diastolisk blodtrykk < 55 mm Hg eller > 100 mm Hg og/eller (3) Unormal hvilepuls < 55 bpm (unntatt etter PIs skjønn) eller ≥ 110 bpm
   • Unormal screening av serumelektrolytter vurdert av PI til å være potensielt klinisk signifikante, inkludert leverfunksjonsavvik (enten av følgende): (1) Transaminaser (ASAT eller ALAT) > 3,0 x øvre normalgrense og/eller (2) Total bilirubin > 1,25 x øvre normalgrense
   • Laboratoriebevis for diabetes mellitus: (1) Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, og/eller (2) Fastende plasmaglukose ≥ 126 mg/dL

3. Reproduktive bekymringer i. Positiv kvalitativ β-hCG (dvs. graviditetstest) hos kvinner i fertil alder ii. Kvinner i fertil alder som ikke bruker svært effektiv prevensjon, definert som:

   • Kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral tubal okklusjon, bilateral ooforektomi og/eller salpingektomi, hysterektomi)
   • Kombinerte p-piller tatt daglig, inkludert under studien
   • Intrauterin enhet (levonorgestrel-eluerende eller kobber) aktiv på tidspunktet for studien
   • Medroxyprogesteronacetat (Depo-Provera®) injeksjon aktiv på studietidspunktet
   • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon®, etc.) aktive på tidspunktet for studien
   • Norelgestromin/etinyløstradiol transdermalt system (f.eks. Ortho-Evra®) aktivt på tidspunktet for studien iii. Kvinner for tiden gravide iv. Kvinner som for tiden ammer

4. Bekymringer knyttet til glukosemetabolisme

   • Historie om å ha møtt noen av American Diabetes Associations definisjoner av diabetes mellitus (dvs. åpenlys diabetes)
   • Historie med svangerskapsdiabetes mellitus de siste 5 årene
   • Bruk av de fleste antidiabetiske medisiner (annet enn metformin) i løpet av de 90 dagene før screening: tiazolidindioner, sulfonylurea, meglitinider, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-hemmere, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister, natriumglukose cotransporter-2 (SGLT2)-hemmere, amylinmimetika, akarbose, insulin iv. Klinisk bekymring for absolutt insulinmangel (f.eks. diabetes type 1, bukspyttkjertelsykdom)

5. Bekymringer knyttet til lipidmetabolisme

   • Kjente diagnoser av familiær hyperkolesterolemi, familiær kombinert hyperlipidemi eller familiær hyperkylomikronemi hos deltakeren eller en førstegrads slektning
   • Bruk av visse lipidsenkende legemidler innen 14 dager før screeningbesøk: fibrater (f.eks. fenofibrat, gemfibrozil), reseptbelagte omega-3-fettsyrer (f.eks. icosapentetyl), høydose niacin (>100 mg daglig)

6. Kjent, dokumentert historie, på tidspunktet for screening, av noen av følgende medisinske tilstander:

   • Betydelige kardiovaskulære sykdommer (NB ukomplisert hypertensjon er ikke ekskluderende)
   • Alvorlig leversykdom, inkludert avansert fibrose og skrumplever
   • Psykiatriske sykdommer som forårsaker funksjonssvikt som: (1) er eller har blitt dekompensert innen 1 år etter screening, og/eller (2) krever bruk av antidopaminerge antipsykotiske legemidler assosiert med betydelig vektøkning/metabolsk dysfunksjon (f.eks. klozapin, olanzapin)
   • Venøs tromboembolisk sykdom (dyp venetrombose eller lungeemboli) eller nødvendig bruk av terapeutisk antikoagulasjon
   • Blødningsforstyrrelser, inkludert på grunn av antikoagulasjon, eller betydelig anemi (se ovenfor)
   • Aktiv malignitet, eller hormonelt aktiv godartet neoplasma, bortsett fra tillegg for ikke-melanom hudkreft og differensiert skjoldbruskkjertelkreft (kun stadium I)
7. Klinisk bekymring for økt risiko for volumoverbelastning, inkludert på grunn av medisiner og/eller hjerte/lever/nyreproblemer, som oppført ovenfor
8. Bruk av orale eller parenterale kortikosteroider (med mer enn prednison 5 mg daglig, eller tilsvarende) i mer enn 3 dager i løpet av de foregående 30 dagene; aktuelle og inhalerte formuleringer er tillatt

9. Historie om visse vekttap (fedme) kirurgi, inkludert:

   • Roux-en-Y gastrisk bypass
   • Biliopankreatisk avledning
   • Restriktive prosedyrer (lapbånd, ermet gastrektomi) utført i løpet av de siste 6 månedene
10. Klinisk bekymring for overforbruk av alkohol basert på kartgjennomgang og/eller rekruttrapport om mer enn 14 standarddrikker per uke for menn eller mer enn 7 standarddrikker per uke for kvinner
11. Klinisk bekymring for bruk av andre ulovlige stoffer enn marihuana eller lovlig foreskrevne medisiner basert på rekrutteringsrapport, kartgjennomgang og urinstofftest ved screening.
12. Anamnese med eller pågående febril sykdom innen 30 dager etter screening
13. Enhver annen sykdom eller tilstand eller laboratorieverdi som, etter etterforskerens mening, vil sette deltakeren i en uakseptabel risiko og/eller forstyrre analysen av studiedata.
14. Kjent allergi/overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i legemiddelformuleringene (inkludert soya, ku-meieriprodukter eller gluten), andre biologiske stoffer, venepunkturmaterialer, plast, lim eller silikon, eller pågående klinisk viktig allergi/overfølsomhet som vurderes av utrederen.
15. Kostholdsrestriksjoner (f.eks. vegansk, kosher, halal) på gelatin i overinnkapsling

16. Samtidig innrullering i en annen klinisk studie av en undersøkelsesmedisin/biologisk terapi innen 6 måneder før screening eller innen 5 halveringstider av et undersøkelsesmiddel eller biologisk legemiddel, avhengig av hva som er lengst.

    • Tidligere deltagelse i andre studier ledet av Dr. Cook (PI) er utelukket fra dette forbudet i henhold til hans medisinske/vitenskapelige vurdering.